28 marca 2020 miał zmierzyć się z Jairzinho Rozenstruikiem, jednak z powodu pandemii Covid-19 wydarzenie zostało przełożone. Walka została przełożona na przypadającą 18 kwietnia 2020 galę UFC 249. 9 kwietnia Dana White, prezes UFC, ogłosił, że gala została ponownie przełożona. Do konfrontacji obu zawodników doszło ostatecznie 9 maja 2020. Ngannou wygrał przez nokaut zaledwie 20 sekund po rozpoczęciu pierwszej rundy. To zwycięstwo przyniosło mu nagrodę bonusową za występ wieczoru.
Mistrz wagi ciężkiej UFC Rewanż pomiędzy Stipe Miocicem i Ngannou o mistrzostwo UFC w wadze ciężkiej odbył się 27 marca 2021 na gali UFC 260. Ze starcia zwycięsko wyszedł tym razem Kameruńczyk, który wygrał przez nokaut w drugiej rundzie i zdobył mistrzowski pas. To zwycięstwo przyniosło mu bonus za występ wieczoru.
22 stycznia 2022 na gali UFC 270 zmierzył się z tymczasowym mistrzem wagi ciężkiej UFC, Cirylem Gane’m w swojej pierwszej obronie tytułu. Trzy i pół tygodnia przed walką doznał kontuzji więzadeł kolana. Ngannou wygrał walkę jednogłośną decyzją, co było jego pierwszą wygraną w ten sposób.