Rosjanie zbudowali w pobliżu zamku kilka dodatkowych budynków. W końcu XIX w. szpital ponownie rozszerzono, wznosząc 20 nowych pawilonów z czerwonej cegły (na terenach północnych i zachodnich). Cały kompleks był położony na ogromnym obszarze, po którym kursowała kolejka.
W 1916 na rozkaz niemieckich władz okupacyjnych do szpitala doprowadzono bocznicę wykorzystywaną do przewozu rannych.
W latach 1918–1939 W II Rzeczypospolitej Szpital Ujazdowski był związany z kształceniem kadr Służby Zdrowia.
W kampanii wrześniowej 1939 roku thumb|„Mur Ujazdowski”, na miejscu dawnego cmentarza Obrońców Warszawy
Podczas obrony Warszawy, 7 września 1939, część personelu szpitala wyjechała, co pozbawiło rannych i chorych opieki. Budynki szpitala ucierpiały podczas niemieckich nalotów i bombardowania miasta. Około 600 zmarłych w szpitalu pochowano pod murem terenu szpitala (od strony parku Ujazdowskiego) na tymczasowym „cmentarzu Obrońców Warszawy”.