Wyprawy korsarskie W II połowie XVI wieku, gdy Anglia walczyła o pokonanie monopolu Hiszpanii i Portugalii w handlu zamorskim i zdobyczach kolonialnych, Drake wsławił się złupieniem wielu miast Nowego Świata oraz zdobyciem wielu statków portugalskich i hiszpańskich. Około 1563 Drake po raz pierwszy pożeglował na hiszpańskie wybrzeża Morza Karaibskiego, skąd wypływały hiszpańskie statki ze srebrem. Hiszpanie uważali go za zwykłego pirata, lecz dla Anglii był przede wszystkim wielkim żeglarzem i korsarzem. Bitwa stoczona z siłami hiszpańskimi podczas jego drugiej wyprawy zaskarbiła mu sympatię królowej Elżbiety. Najbardziej znanym dokonaniem Drake’a z tego okresu było zdobycie hiszpańskiej karawany mułów, transportujących złoto i srebro z Panamy do Nombre de Dios, w marcu 1573 roku.
Drake był typem żeglarza-nawigatora, człowiekiem dbającym o precyzyjne wykonywanie map odkrytych lądów, był również piratem-gentlemanem – jeńcom okazywał często wyszukaną gościnność.
Po powrocie z wyprawy w celu przeczekania niepewnej sytuacji na dworze królowej Elżbiety I i udał się do Irlandii, gdzie pomagał tłumić wystąpienia tamtejszych katolików.