Ostatnie lata Jego ostatnie wyprawy wojenno-rabunkowe do Hiszpanii i na Karaiby na czele połączonych flot królowej i inwestorów prywatnych zakończyły się klęskami. Zmarł na morzu na dyzenterię 28 stycznia 1596 roku w czasie kolejnej wyprawy pirackiej do Indii Zachodnich, złożony postępującą chorobą, febrą i załamany brakiem powodzenia w ostatnich wyprawach. Jego ciało wrzucono w ołowianej trumnie do Morza Karaibskiego. Umarł jednak jako człowiek bardzo bogaty, szanowany i otoczony legendarnym podziwem zarówno wśród swoich zwolenników, jak i przeciwników. Był największym żeglarzem swoich czasów.
Upamiętnienie Jego imieniem została nazwana cieśnina między Ameryką Południową i Antarktydą.
Pomnik Drake’a, który od 1853 stał w niemieckim Offenburgu, przedstawiał wielkiego korsarza z kwiatkiem w ręku. Był to kwiat ziemniaka. Napis na postumencie głosił „Sir Francisowi Drake’owi, który rozpowszechnił ziemniaki w Europie. Miliony rolników całego świata błogosławią jego nieśmiertelną pamięć. To ulga dla biedaków, bezcenny dar Boży, łagodzący okrutną nędzę”.