W latach 20. Epstein była jedną z niewielu kobiet wśród francuskich reżyserów filmowych. Na początku swojej kariery nawiązała kontakt z reżyserem filmów dokumentalnych, Jeanem Benoît-Lévym. Dzięki jej poleceniu jej brat Jean Epstein mógł w 1922 roku razem z Benoît-Lévym zrealizować swój debiut, film Pasteur. Marie Epstein od tego momentu pisała scenariusze dla filmów Jeana, wliczając w to: Wierne serce (1923), Plakat (1924), Podwójna miłość (1925) i Sześć i pół na jedenaście (1926). Grała w nich również drugoplanowe role. Jej kariera na dobre rozwinęła się dopiero w latach 30., gdy zaczęła bliżej współpracować z Jeanem Benoît-Lévym – produkowali razem filmy, a Epstein pisała scenariusze. Ich największym wspólnym sukcesem był La Maternelle (1932), dystrybuowany w wielu krajach dramat społeczny, przedstawiający historię porzuconej dziewczynki mieszkającej w domu opieki.