W 1946 roku, rok po śmierci Johna Kraushaara, Pène du Bois zakończył współpracę z Kraushaar Galleries. W 1949 roku trafił do szpitala, po tym jak odkryto, że choruje na raka. W 1950 roku w wyniku udaru mózgu, zmarła jego żona, Florence. Śmierć żony sprawiła, że załamał się psychicznie. Zmiana nastąpiła, gdy w 1953 roku Edward Hopper i Isabel Bishop przekonali go do nawiązania współpracy z czasopismem Reality: A Journal of Artists’ Opinions.
Wyjazd do Francji (1953–1956) W latach 1953–1956 przebywał wraz z córką w Paryżu.
Powrót do Ameryki. Śmierć (1956–1958) W 1956 roku Guy Pène du Bois powrócił z córką do Ameryki. Zmarł w jej domu, w Bostonie w 1958 roku.
Twórczość Guy Pène du Bois studiował pod kierunkiem William Merritt Chase’a i Roberta Henriego. Wpływ tego ostatniego zdradzają jego najwcześniejsze obrazy, ukazujące sceny uliczne, malowane przy pomocy swobodnych pociągnięć pędzla i ciemnych barw. Malarstwo Guy Pène du Bois dojrzało w latach 20. Jako artysta niezależny nigdy nie związał się z konkretną szkołą lub ruchem, ale współcześni badacze na ogół uważają go za przedstawiciela społecznego realizmu. Jego charakterystyczne tematy inspirowane były postacią człowieka osadzoną w sytuacjach, które artysta widział w życiu i odtwarzał z pamięci.