Wyścig w Fontanie w 2006 roku był debiutem Keselowskiego w NASCAR Xfinity Series. W ciągu roku wystartował w siedmiu wyścigach w samochodzie zespołu Keith Coleman Racing. Sezon 2007 miał być jego pierwszym pełnym w zawodach, lecz w jego trakcie ekipa Keitha Colemana zakończyła działalność. Talent kierowcy zauważył jednak Dale Earnhardt Jr., właściciel zespołu JR Motorsports, który podpisał kontrakt z Keselowskim. Zasiadł on za kierownicą Chevroleta o numerze 88. W nowym zespole Keselowski zanotował w 2008 roku swoje pierwsze zwycięstwa w NASCAR – w Nashville i Bristol – a także uplasował się na trzecim stopniu podium klasyfikacji generalnej kierowców. Sukces ten powtórzył w następnym sezonie, zdobywając cztery zwycięstwa.
Pod koniec 2009 roku Keselowski przeszedł do drużyny Team Penske, dla której w Xfinity Series startował Dodge’em nr 22. W sezonie 2010, pierwszym z nową organizacją, kierowca odnotował sześć zwycięstw, przez większość sezonu przewodził tabeli kierowców, a w listopadzie zdobył tytuł mistrzowski serii. Od następnego sezonu Keselowski był rejestrowany jako kierowca Cup Series, przez co nie mógł rywalizować o punkty w Xfinity Series, jednak nadal brał udział w wielu wyścigach serii.