W lipcu 2018 roku potwierdzono, że swoje role z poprzednich sezonów powtórzą Ming-Na Wen jako Melinda May, Chloe Bennet jako Daisy Johnson, Elizabeth Henstridge jako Jemma Simmons, Iain De Caestecker jako Leo Fitz, Henry Simmons jako Alphonso „Mack” MacKenzie i Natalia Cordova-Buckley jako Elena „Yo–Yo” Rodriguez oraz Jeff Ward jako Deke Shaw, który został awansowany do głównej obsady serialu. W grudniu potwierdzono, że postać Colusona zmarła między wydarzeniami piątego a szóstego sezonu. Pod koniec stycznia 2019 roku ujawniono, że Gregg zagra nową postać, później poinformowano, że będzie on nosić imię Sarge. Później ujawniono, że powróci on w głównej obsadzie serialu, jak i również że będzie on grał ponownie Phila Coulsona jako hologram.

W 2019 roku ujawniono, że powrócą również: Maximilian Osinski jako Davis, Briana Venskus jako Piper i Joel Stoffer jako Enoch. Pod koniec kwietnia tego roku poinformowano, że w drugoplanowych rolach zostali obsadzeni Barry Shabaka Henley jako Marcus Benson, Christopher James Baker jako Malachi i Karolina Wydra jako Izel.

Zdjęcia Zdjęcia do sezonu rozpoczęły się 16 lipca 2018 roku w Culver City w Kalifornii. Clark Gregg odpowiadał za reżyserię pierwszego odcinka.