19 czerwca 1544 roku po śmierci ojca Franciszek został kolejnym księciem Lotaryngii. W lipcu wraz z Krystyną gościł cesarza w Lotaryngii, ale nie zdołali przekonać go do negocjacji w sprawie pokoju z Francją. W sierpniu cesarz na prośbę siostrzenicy zakazał swoim żołnierzom dewastacji rezydencji Gwizjuszy w Joinville. W tym samym miesiącu Karol V doradził Krystynie by przestrzegła męża przed odwiedzaniem francuskiego dworu i zawieraniem z Franciszkiem I traktatu pokojowego. Kiedy wojna zakończyła się w tym samym roku, Krystyna była obecna na uroczystościach pokojowych w Brukseli. W owym czasie była głównym doradcą politycznym męża. Zostało to zauważone w 1544 roku na Sejmie Rzeszy w Spirze. Ich małżeństwo było szczęśliwe – oboje interesowali się muzyką i architekturą, planowali redekorację pałacu książęcego w Nancy. W jednym z listów do siostry, Krystyna opisywała samą siebie jako najszczęśliwszą kobietę na świecie.
Regentka Lotaryngii mały|Krystyna Duńska księżna wdowa Mediolanu i Lotaryngii, ok. 1558, autorstwa François Clouet