N-Arahidonilglicin (NAGly) je karboksilni metabolit endokanabinoidni anandamid (AEA). Otkako je prvi puta je sintetiziran 1996.,
NAGly je, zbog širokog spektra signalnih ciljeva u mozgu, imunskom sistemu i svim raznim drugim tjelesnim sistemima, bio je u glavnom fokusu relativno suvremenog područja lipidomike. U kombinaciji sa 2‐arahidonoil glicerolom (2‐AG), NAGly omogućio je identifikaciju porodice lipida, koja se često naziva endokanabinoidi.
Nedavno je pronađeno da se NAGly vezuje za G-protein spregnuti receptor 18 (GPR18), pretpostavljeni receptor nenormalnog kanabidiola. NaGly je endogeni inhibitor nivoa amid-hidrolaze masnih kiselina (FAAH) i na taj način povećava nivo etanolamidnog endokanabinoida AEA, oleoiletanolamida (OEA) i palmitoiletanolamida (PEA). NaGly se nalazi u cijelom tijelu i istraživanje njegovih eksplicitnih funkcija je u toku.
Biosinteza i razgradnja Biosinteza i razgradnja NaGly-a nije potpuno shvaćena. Koristeći biohemijske pristupe, dva predložena puta uključuju: 1) enzimsku konjugaciju arahidonske kiseline i glicina, i 2) oksidativni metabolizam endogenog kanabinoidnog anandamida. U prilog nekadašnjem "izravnom" putu konjugacije i hidrolize arahidonske kiseline i glicina, izlučeni enzim PM20D1 i unutarćelijska amidaza FAAH identificirani su kao enzimski regulatori metabolizma NAGly kod miševa.
Istraživanja Uticaj na nervni sistem Pretpostavlja se da NAGly je ima neurofiziološku funkciju suzbijanja bola, potkrijepljen dokazima da suzbija formalinom uzrokovanu bola u pacova. Konkretno, periferno primijenjeni NAGly inhibira ponašanje u boli faze 2, sugerirajući ili direktno suzbijanje nociceptivnih afekata na nerve ili indirektnu modulaciju aferentnog intersticijskog okruženja. U oba slučaja, ovi nalazi podržavaju očekivanje za NAGly kao sredstvo za ublažavanje postoperativnog ili hroničnog bola. NAGly je također učinkovit u modelima akutne boli, smanjujući i mehaničku alodiniju i toplotnu hiperalgeziju, uzrokovanu intraplantarskom injekcijom Fruendovog kompletnog adjuvanta. Konkretno, periferno primijenjen NAGly inhibira ponašanje u boli faze 2, sugerirajući ili direktno suzbijanje nociceptivnih afekata na nerv ili indirektnu modulaciju aferentnog intersticijskog okruženja. Slično mehaničkoj alidoniji izazvanoj djelimičnom ligacijom zglobnog nerva, takođe je smanjen NaGly. Ostali konjugati arahidonske i aminokiseline nisu imali iste efekte, a ni u jednoj studiji nisu uticale na agoniste kanabinoidnih receptora, a sugeriran je novi pristup posredovan kanabinoidnim receptorima za ublažavanje upalne boli.
Pokazalo se da je NaGly endogeni ligand za G-protein spregnuti receptor GPR92, zajedno sa farnezil-pirofosfatom. U korijenu dorzalne ganglije (DRG), gdje je utvrđeno da je GPR92 lokaliziran, NaGly povećava razinu unutarćelijskog kalcija u DRG neuronima, što ukazuje na ulogu NaGly u senzornom nervnom sistemu, aktivacijom GPR92.
Uticaj na imunski sistem NAGly je u fokusu istraživanja imunskog sistema, zbog svojih antinociceptivnih učinaka i inhibicijskog djelovanja na njegove komponente. Naime, značajno inhibira proizvodnju TNFα i IFNγ, i pokazuje potencijal kao terapijski lijek za hroničnu upalu. Štaviše, pokazalo se da NAGly djeluje kao supstrat za enzim ciklooksigenaza-2 (COX-2), koji je prije svega poznat po proizvodnji prostaglandina povezano s povećanjem upale i hiperalgezije. U mnogim tkivima sisara koji imaju COX-2, prirodno su prisutne značajne razine NAGly, a u tim tkivima COX-2 selektivno metabolizira NAGly prostaglandin (PG) H 2 glicin i HETE-Gly.
Migracija ćelija Za NAGly je postavljena hipoteza da inducira migraciju ćelija u BV-2 ćeliama mikroglije. Ista istraživanja sugeriraju da se ta migracija događa putem GPR18. Ovo je verificirano pomoću GPR18 transfektiranih HEK-293 ćelija. Ista migracija nije posvjedočena upotrebom nezaraženih i GPR55 transfektiranih HEK-293. Pored toga, tetrahidrokanabinol i NaGly puni su agonisti na GPR18 receptorima i induciraju migraciju u ljudskim endometrijskim HEC-1B ćelijama. Razumijevanje funkcija NaGly-a u takvim strukturama pruža obećavajuću budućnost u pomaganju u liječenju bolesti poput ndometrioze.
Ćelijsko disanje NAGly snažno stimulira potrošnju kisika u više ćelijskih linija, uključujući mišje C-C12 mioblaste i ljudske HEK293T ćelije. Ova respiratorna bioaktivnost NAGly povećava se neprekidnim mitohondrijskim disanjem (stadij 4u) i ovisi o prisustvu desaturanih masnih kiselina. Disajna bioaktivnost NAGly može biti onemogućena u prisustvu albumina u serumu, koji u mišjoj krvnoj plazmi djeluje kao NAGly nosač.
Ostali ciljevi
Izlučivanje inzulina NaGly je identificiran kao novi inzulinski sekretagog i pokazano je da povećava koncentraciju kalcija unutar ćelije stimulacijom kalcijskih kanala zavisnih od napona. Pored toga, ova akcija je zavisila od nivoa izvanstanične glukoze.
Dodatne biohemijske interakcije Pokazano je da NaGly inhibira transporter glicina GLYT2a na nekonkurentski način sa arahidonskim kiselinama i sekundarnim sistemima glasnika GLYT2a, sugerirajući novo mjesto prepoznavanja N-arahodnoil aminokiselina, posebno zato što su ostale konjugirane aminokiseline imale slične efekte.
Reference
Vanjski linkovi
Kategorija:Endokanabinoidi Kategorija:Neurotransmiteri Kategorija:Amidi Kategorija:Inhibitori Kategorija:Alfa-aminokiseline