U oblast molekulske biologije, jedarni receptori su klasa proteina u ćelijama i koji su odgovorni za odgovor na steroidne i tiroidne hormone, kao i niz drugih molekula. Nakon aktivacije, ovi receptori, zajedno sa drugim proteinima, učestvuju u regulaciji ekspresije specifičnih gena, i na taj način kontroliraju razviće, homeostazu i metabolizam organizma.

Jedarni receptori imaju sposobnost direktnog vezanja za DNK i regulacije ispoljavanja obližnjih gena, zbog čega se ovi receptori klasificiraju kao transkripcijski faktori. Do regulacije ispoljavanja gena pomoću jedarnih receptora općenito dolazi jedino kad je ligand — molekula koji utiče na ponašanje receptora — prisutan. Specifično, vezanje liganda za jedarni receptor dovodi od konformacijske promjene receptora, što zatim dovodi do aktivacije receptora, a posljedica toga je povišeno ili umanjeno ispoljavanje gena.

Jedinstveno svojstvo nuklearnih receptora, po kojem se razlikuju od drugih klasa receptora je njihova sposobnost da direktno interaguju sa i kontroliraju ekspresiju genomske DNK. Konsekventno tome, jedarni receptori imaju ključne uloge u razviću embriona, kao i u homeostazi odraslih osoba. Kao što je prikazano ispod, nuklearni receptori mogu se klasificirati po mehanizmu djelovanja.

Distribucija po tipovima Nuklearni receptori su specifični za metazoe (višećelijske životinje) i ne nalaze se kod protista, algi, gljiva ili biljki. Među rano odvojenim životinjskim vrstama sa sekvenciranom genomima, dva su nađena kod spužve Amphimedon queenslandica, dva kod rebronoše Mnemiopsis leidyi, četiri kod plakozoe Trichoplax adhaerens i 17 kod žarnjaka Nematostella vectensis. Postoji 270 nuklearnih receptora kod samih nematoda vrste C. elegans. Ljudi, miševi, i pacovi imaju po 48, 49 i 47 nuklearnih receptora svaki.

Ligandi thumb|475px|Strukture nekoliko primjera endogenih liganada jedarnih receptora i nazivi receptora za koje se vežu.

Ligandi koji se vežu za i aktiviraju nuklearne receptore obuhvataju lipofilne supstance kao što su endogeni hormoni, vitamini A i D i ksenobiotski endokrini disruptori. Pošto je ekspresija velikog broja gena regulirana nuklearnim receptorima, ligandi koji ih aktiviraju mogu imati dubuke uticaje na organizam. Mnogi od tih reguliranih gena su povezani sa raznim bolestima, što objašnjava zašto su molekulske mete za približno 13% lijekova odobrenih u administraciji za hranu i lijekove (FDA) da su jedarni receptori.

Dio nuklearnih receptora se naziva orfanskim receptorima, zato što endogeni ligandi nisu poznati (ili bar ne postoji opći konsenzus). |Neki od tih receptora kao što je FXR, LXR i PPAR vežu brojne metaboličke međuproizvode, kao što su masne kiseline, žučne kiseline i/ili steroli sa relativno niskim afinitetom. Ovi receptori stoga mogu da funkcionišu kao metabolički senzori. Drugi jedarni receptori, kao što su CAR i PXR izgleda da funkcioniraju kao ksenobiotski senzori koji povišavaju ispoljavanje citohroma P450, enzima koji metaboliziraju te ksenobiotike.

Struktura

Većina jedarnih receptora ima molekulske mase u opsegu između 50.000 i 100.000 daltona.

Nuklearni receptori imaju modularnu strukturu i sadrže sljedeće domene:

(A-B) N-terminalni regulatorni domen: Sadrži aktivacjsku funkciju 1 (AF-1) čije dejstvo je nezavisno od prisustva liganda.Aktivacija transkripcije posredstvom AF-1 je normalno veoma slaba i ne manifestira sinergistično dejstvo s AF-2 u E-domenu, da bi proizvela robusnije pojačanje ekspresije gena. A-B domeni raznih nuklearnih receptora imaju veoma varijabilanu sekvencu. (C) DNK-vezujući domen (DBD) je visoko konzervirani domen koji sadrži cinkove prste za vezanje za specifične sekvence na DNK. One se nazivaju elementima hormonskog odgovora (HRE). (D) Hing regija je fleksibilni domen koji povezuje DBD sa LBD. Ovaj domen utiče na unutarćelijsku razmjenu i subćelijsku distribuciju. (E) Ligand vezujući domen (LBD) je umjereno konzerviran u pogledu sekvence i visoko strukturno konzerviran. Tercijarna struktura LBD naziva se alfa-heliksnim sendvičskim savijanjem u kojem se tri antiparalelna alfa-heliksa ("punjenje sendviča") nalaze između dva alfa-heliksa na jednoj strani i tri na drugoj ("hljeb"). Otvor u kome se veže ligand je unutar LBD i neposredno ispod tri centralna antiparalelna alfa-heliksa sendviča. Zajedno sa DBD, LBD doprinosi dimerizacijskom sučelju receptora. LBD također veže koaktivatorske i korepresorske proteine. LBD sadrži aktivacisku funkciju 2 (AF-2), čije dejstvo je zavisno od prisustva vezanog liganda. (F) C-krajev domen ima visoko varijabilnu sekvencu.

N-kraj (A/B), DNK-vezujući (C) i ligand vežući (E) domeni su samostalno dobro savijeni i strukturno stabilni, dok hing region (D) i opcijski C-krajnji (F) domen mogu da budu konformacijski fleksibilni i neuređeni. Iz pregleda tri poznate multidomenske strukture proizilazi da su relativne orijentacije domena veoma različite. Dvije od njih vežu se za DR1, a jedna za DR4. thumb|415px|Strukturna organizacija jedarnih receptoraGore – šematski prikaz 1D aminokiselinske sekvence nuklearnog receptora.Dolje – 3D strukture DBD (vezanog za DNK) i LBD (vezanog za hormon) regiona nuklearnog receptora. Prikazane su strukture estrogenog receptora. Eksperimentalne strukture N-krajevog domena (A/B), hing regiona (D), i C-krajnog domena (F) nisu određene, i prikazane su crvenim, ljubičastim, i narandžastim isprekidanim linijama.

Mehanizam djelovanja thumb|475px|Mehanizam dejstva jedarnih receptora klase I. Nuklearni receptor klase I (NR) je u odsustvu liganda lociran u citosolu. Vezivanje hormona za NR inicira disocijaciju proteina toplotnog udara (HSP), dimerizaciju, i translokaciju u jedro, gde se NR vezuje za specifičnu sekvencu DNK poznatu kao HRE). Kompleks nuklearnog receptora i DNK zatim aktiviraju druge proteine koji su odgovorni za transkripciju nizvodnog DNK segmenta u iRNK, koja se konačno prevodi u protein, što dovodi do promkena u ćelijskoj funkciji.

thumb|475px|Mehanizam djelovanja jedarnih receptora klase II. Nuklearni receptor klase II (NR) je, nezavisno od statusa vezanja liganda, lociran u jedru i vezan za DNK. Ovdje je prikazan tiroidni hormonski receptor (TR) koji je heterodimeriziran sa RXR-om. U odsustvu liganda, TR se veže za korepresorski protein. Vezanje liganda za TR uzrokuje disocijaciju korepresora i regrutaciju koaktivatorskog proteina, što zatim dovodi do regrutovanja dodatnih proteina kao što su RNK-polimeraze koje su odgovorne za transkripciju u nizvodnom DNK segmentu u iRNK i konačno u protein.

Nuklearni receptori su multifunkcijski proteini koji prenose signale svojih liganada. Jedarni receptori (NR) mogu se klasifikovati u dvije široke klase, prema njihovom mehanizmu dejstva i subćelijskoj distribuciji u odsustvu liganda.

Male lipofilne supstance kao što su prirodni hormoni prenose se difuzijom kroz memebrane i vež se za nuklearne receptore u citosolu (tip I NR) ili jedru (tip II NR) ćelije. Vezanje uzrokuje konformacijske promjene receptora koje, u zavisnosti od klase receptora, iniciraju specifičnu kaskadu daljih promjena kojima se usmjerava NR do DNK mjesta za regulaciju transkripcije. [To dovodi do povišenog ili umanjenog izražavanja gena. Oni općenito funkcioniraju kao homo/heterodimeri. Pored toga, poznate su i dvije dodatne klase: tip IIIkoja je varijanta tipa I i tip IV koja veže DNK kao monomer.

Nuklearni receptori mogu se podijeliti na sliedeće četiri klase:

Tip I Vezanje liganda za jedarne receptore tipa I u citosolu dovodi do disocijacije proteina toplotnog šoka, homodimerizacije, translokacije (npr. aktivnog transporta) iz citoplazme u ćelijsko jedro,i vezanja za specifične DNK sekvence koje su poznate kao element hormonskog odgovora (HRE). Nuklearni receptori tipa I vežu se za HRE, koji se sastoje od dva polumjesta razdvojena DNK segmentom varijabilne dužine. Sekvenca drugog polumjesta ima invertiranu sekvencu prvog polumjesta (invertirsano ponavljanje). Nuklearni receptori tipa I obuhvataju članove potporodice 3, kao što su androgeni receptor, estrogeni receptori, glukokortikoidni receptor i progesteronski receptor.

Poznato je da se neki od nuklearnih receptora potporodice 2 mogu direktno vezati za ponavljanje, umesto HRE invertiranog ponavljanja. Dodatno, pojedini nuklearni receptori vežu se bilo kao monomeri ili dimeri, pri čemu se samo jedan receptorski domen DNK-vezanja veže za polovinu HRE mjesta. Ti nuklearni receptori su uglavnom orfanski receptori, pošto njihovi endogeni ligandi još uvijek nisu poznati.

Kompleks jedarnog receptora i DNK zatim aktivira druge proteine koji transkribiraju nizvodni segment DNK u iRNK i konačno protein, što dovodi do promjena u ćelijskoj funkciji.

Tip II Receptori tipa II, za razliku od tipa I, zadržavaju se u jedru nezavisno od statusa vezanja liganda. Osim toga, oni se vežu kao heterodimeri (obično sa RXR) za DNK. U odsustvu liganda, nuklearni receptori tipa II su uglavnom u kompleksu sa korepresorskim proteinima. Vezanje liganda za nuklearne receptore uzrokuje disocijaciju korepresora i aktiviranje koaktivatorskih proteina. Dodatni proteini, među kojima su DNK-polimeraze zatim se vežu na NR/DNK kompleks koji transkribira DNK u informacijsku RNK.

Nuklearni receptori tipa II obuhvataju prvenstveno potporodicu 1, naprimjer receptor retinoinske kiseline, retinoidni X receptor i receptor tiroidnog hormona.

Tip III Nuklearni receptor tipa III (uglavnom NR-potporodica 2) slični su sa tipom I receptora po tome što se obje klase vežu za DNK kao homodimeri. Međutim, receptori tipa III, za razliku od tipa I, vežu se za HRE direktnog ponavljanja, umesto HRE invertovanog ponavljanja.

Tip IV Jedarni receptori tipa IV vežu se bilo kao monomeri ili dimeri, ali se samo jedan DNK-vezujući domen receptora veže za jednu polovinu HRE mjesta. Primjeri receptora tipa IV nalaze se u većini NR potporodica.

Koregulatorni proteini

Jedarni receptori vezani za elemente hormonskog odgovora regrutuju znatan broj drugih proteina (transkripcijskih koregulatora) koji olakšavaju ili inhibiraju transkripciju asociranog ciljnog gena u iRNK. Funkcije tih koregulatora su različite i obuhvataju hromatinsko remodeliranje (što čini ciljni gen više ili manje dostupnim za transkripciju) ili funkciju premoštavanja, čime se stabilizuje vezanje drugih koregulatornih proteina. Jedarni receptori mogu se specifično vezati za brojne koregulatorske proteine i na tačan mogu uticati na ćelijske mehanizme prijenosa signala direktno, kao i indirektno.

Koaktivatori Vezanje agonista za jedarne receptore inducira konformacije receptora koje preferiraju vezanje za koaktivatorske proteine. Ti proteini često imaju intrinsično histonsko acetiltransferazno (HAT) dejstvo, kojom se slabi asocijacija histona i DNK, čim se pospešuje transkripcija gena.

Korepresori Vezanje antagonista za jedarne receptore inducira konformacijske promjene receptore koje favoriziraju vezanje korepresorskih proteina. Ti proteini, zatim regrutuju histonske deacetilaze (HDAC), čime se pojačava asocijacija histona i DNK, a tako se represuje transkribirani gen.

Agonizam – antagonizam