CTNS je gen koji kod ljudi kodira protein cistinozin. Cistinozin je lizosomski sedmotransmembranski protein koji funkcionira kao aktivni transporter za iznošenje molekula cistina iz lizosoma.
Mutacije u CTNS odgovorne su za cistinozu, autosomno recesivnu bolest lizosomskog skladištenja.
Otkriće Godine 1995. gen je lokaliziran na kratkom kraku hromosoma 17. Međunarodni zajednički napor konačno je uspio izolirati CTNS pozicijskim kloniranjem 1998.
Gen CTNS se nalazi na p-kraku ljudskog hromozoma 17, na poziciji 13.2. Obuhvata parove baza između 3,636.468 i 3,661.542, i sadrži 12 egzona.
Tkivna distribucija Gen se eksprimira u lizosomima svih organa i tkiva. Cistinozin je također pronađen u melanosomima melanocita.
Struktura
Dužina polipeptidnog lanca je 367 aminokiselina, a molekulska težina 41.738 Da.
Aminokiselinska sekvenca
1020304050 MIRNWLTIFILFPLKLVEKCESSVSLTVPPVVKLENGSSTNVSLTLRPPL NATLVITFEITFRSKNITILELPDEVVVPPGVTNSSFQVTSQNVGQLTVY LHGNHSNQTGPRIRFLVIRSSAISIINQVIGWIYFVAWSISFYPQVIMNW RRKSVIGLSFDFVALNLTGFVAYSVFNIGLLWVPYIKEQFLLKYPNGVNP VNSNDVFFSLHAVVLTLIIIVQCCLYERGGQRVSWPAIGFLVLAWLFAFV TMIVAAVGVTTWLQFLFCFSYIKLAVTLVKYFPQAYMNFYYKSTEGWSIG NVLLDFTGGSFSLLQMFLQSYNNDQWTLIFGDPTKFGLGVFSIVFDVVFF IQHFCLYRKRPGYDQLN
Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
Cistinozin je receptor sa sedam transmembranskih domena ugrađen u lizosomsku membranu i član je porodice lizosomskih cistinskih transportnih proteina. Sadrži 367 aminokiselinskih ostataka i ima molekulsku masu od 41738 Da. Cistinosin ima sedam mesta N-glikozilacije u N-krajnjem području, a obuhvata raspon od 128 aminokiselinskih ostataka.
Receptor također ima dva motiva sortiranja; GYDQL motiv u regiji C-kraja i YFPQA motiv, poznat kao 'PQ petlja', na petom međutransmembranskom α-heliksnom dijelu.
Mehanizam Protein se ponaša po pravilima Michaelis-Mentenove kinetike i ima pridruženi KM of 278 ± 49 μM.
Funkcija Cistinozin funkcionira kao simporter koji aktivno transportuje protone i cistin, oksidirani cisteinski dimer, iz lizosoma. To je neophodno za distribuciju cistina u ostatak ćelije i omogućavanje lizosumu da nastavi s radom.
Cistinosin je također otkriven u melanosomima i povezan je sa kontrolom i regulacijom melanina.
Klinički značaj
Cistinoza Mutacije u CTNS mogu rezultirati cistinozom. Cistinoza je oblik poremećaja transporta lizosoma, podskup poremećaja skladištenja lizosoma. Varijacije kodiranog cistinozinskog proteina rezultiraju inhibicijom ili gubitkom njegove sposobnosti da transportuje cistin iz lizosoma. Molekule cistina se akumuliraju i stvaraju kristale unutar lizosoma, narušavajući njegovu funkciju.
Mutacije Cistinoza je prisutna kod pacijenata s nizom mutacija CTNS; od 2017. identificirano ih je preko 100. Najčešća je mutacija delecije 57.257 baznis parova, koja se obično naziva dlecijom 57 kb. To je formalno bilo poznato kao delecija od 65 kb; pogrešan naziv koji potiče iz ranih netačnih procjena. Ostale prijavljene mutacije uključuju drugwe delecije, misens mutacije, okvirne delecije i insercije.
Tip i opseg mutacije određuju oblik i težinu cistinoze kod nositelja. Ovo je rezultat stupnja inhibicije transporta, uzrokovanog pogrešnim savijanjem cistinozina. Naprimjer, blaga cistinoza tipski je povezana s mutacijama koje ne utiču na aminokiseline u transmembranskim domenima cistinozina. Suprotno tome, dječja nefropatska cistinoza, najteži oblik bolesti, najčešće je povezana s ukupnim gubitkom aktivnosti.
Delecija gena koja rezultira odsustvom bilo kojeg motiva sortiranja rezultira delokalizacijom cistinozina u ćelijskoj plazmamembrani.
Modelni sistemi Ljudski modeli za cistinozin obično su izvedeni iz ćelijskih linija cistinotskih bubrežnih tubula. Ne-ljudski proteinski homolozi za cistinozin uključuju ERS1 u Saccharomyces cerevisiae (ćelije kvasaca) i protein Caenorhabditis elegans, C41C4.7. Korišteni su i mišji ctns.
Također pogledajte Cistinoza Poremećaji lizozomnog skladištenja Porodica transportera lizozomskih cistina
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Cystinosis
Genetics Home Reference page on CTNS. Genetic Testing Registry.
Kategorija:Geni na hromosomu 17 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika