Član 1 potporodice A kalijevog naponskog kanala, znan i kao Kv1.1 je gen vezan s tresalicom, kalijev kanal s naponskim upravljanjem, koji je kod ljudi kodiran genom KCNA1. Isaacov sindrom jest posljedica autoimunske reakcije protiv Kv1.1 knalskih iona.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 495 aminokiselina, a molekulska težina 56.466 Da..
1020304050 MTVMSGENVDEASAAPGHPQDGSYPRQADHDDHECCERVVINISGLRFET QLKTLAQFPNTLLGNPKKRMRYFDPLRNEYFFDRNRPSFDAILYYYQSGG RLRRPVNVPLDMFSEEIKFYELGEEAMEKFREDEGFIKEEERPLPEKEYQ RQVWLLFEYPESSGPARVIAIVSVMVILISIVIFCLETLPELKDDKDFTG TVHRIDNTTVIYNSNIFTDPFFIVETLCIIWFSFELVVRFFACPSKTDFF KNIMNFIDIVAIIPYFITLGTEIAEQEGNQKGEQATSLAILRVIRLVRVF RIFKLSRHSKGLQILGQTLKASMRELGLLIFFLFIGVILFSSAVYFAEAE EAESHFSSIPDAFWWAVVSMTTVGYGDMYPVTIGGKIVGSLCAIAGVLTI ALPVPVIVSNFNYFYHRETEGEEQAQLLHVSSPNLASDSDLSRRSSSTMS KSEYMEIEEDMNNSIAHYRQVNIRTANCTTANQNCVNKSKLLTDV Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
Genomika
Gen se nalazi na Watsonovom (plus) lancu kratkog kraka hromosoma 12 (12p13.32). Dug je 8.348 baznih parova i kodira protein od 495 aminokiselina (predviđena molekulska težina 56.466 kD).
Alternativni nazivi
Preporučeni naziv za ovaj protein je potporodica kanala s kalijevim naponom, član 1, ali u literaturi je korišten niz alternativa, uključujući HuK1 (ljudski K+kanal I), RBK1 (rubidij kalijev kanal 1), kanal MBK (mišji mozak K+), kalijev kanal s naponom, HBK1, podjedinica kalijevog kanala s naponom, Kvkanal 1.1, K+ kanal HuKI i AEMK (povezan sa miokimijom sa periodičnom ataksijom).
Struktura
Vjeruje se da protein ima šest domena (S1-S6) sa petljom između S5 i S6 koja formira pore kanala. Ova regija također ima očuvani motiv filtera selektivnosti. Funkcionalni kanal je homotetramer. N-kraj proteina asocira na β podjedinice. Ove podjedinice reguliraju inaktivaciju kanala, kao i njegovu ekspresiju. C-terminal je povezan sa PDZ-domenskim proteinom, uključenim u ciljanje kanala
Editiranje RNK
Pre-iRNK ovog proteina podliježe editiranju RNK.
Tip
Editiranje RNK iz A u I katalizira porodica adenozin-deaminaza koja djeluje na RNK (ADAR) koje specifično prepoznaju adenozine unutar dvolančanih regija pre-iRNK (npr. editiranje RNK iz kalijevog kanalnog signala) i deaminira ih na inozin. U mehanizmima za ćelijsku translaciju, inozini su prepoznati kao gvanozin. Tri su člana ADAR porodice: ADAR 1-3, pri čemu su ADAR1 i ADAR2 jedini enzimski aktivni članovi. Smatra se da u mozgu ADAR3 ima regulatornu ulogu. ADAR1 i ADAR2 su široko eksprimirani u tkivima, dok je ADAR3 ograničen na mozak. Dvolančane regije RNK nastaju uparivanjem baza između ostataka u regiji blizu mjesta editiranja s ostacima obično u susjednom intronu, ali ponekad mogu biti i egzonska sekvenca. Područje uparivanja baza sa regijom editiranje poznato je kao editiranje komplementarne sekvence (eng. Editing Complementary Sequence: ECS).
Lokacija
Modifikovani ostatak se nalazi u aminokiselini 400 konačnog proteina. Ovo se nalazi u šestoj transmembrana regiji koja odgovara unutrašnjem predvorju pora. Struktura ukosnice sa matičnom omčom posreduje u editiranju RNK. Preferirani enzim za editiranje na I/V mjestu vjerovatno je ADAR2. Eitiranje rezultira promjenom kodona iz ATT u GTT, što rezultira promjenom aminokiseline iz izoleucina u valin. Glavni enzim za editiranje je enzim ADAR2. Program MFOLD je predvidio da će minimalno područje potrebno za editiranje formirati nesavršeno obrnuto ponavljanje ukosnica. Ova regija se sastoji od 114 parova baza. Slične regije identificirane su kod miševa i pacova. Editirani adenozin nalazi se u dupleksnoj regiji od šest parova baza. Eksperiment mutacije u tom području blizu dupleksa pokazao je da su specifične baze u ovoj regiji također bitne za početak editiranja. Područje potrebno za uređivanje neobično je po tome što strukturu ukosnice tvore samo egzonske sekvence. U većini editiranja A do I, ECS nalazi se unutar intronske sekvence.
Editirana regija je visoko konzervirana kod lignji, vinskih mušica, miševa i pacova.
Regulacija Razine editiranja se razlikuju u različitim tkivima: 17% u repnom jezgru, 68% u kičmenoj i 77% u produženoj moždini.
Struktura
Editiranje rezultira promjenom kodona (I/V) iz (ATT) u (GTT) što na mjestu editiranja mijenja translaciju izoleucina u valin. Valin ima duži bočni lanac. Editiranje RNK na ovoj poziciji događa se kod visoko konzerviranih pora ionskih provodnih kanala. To može uticati na ulogu kanala u procesu brze inaktivacije.
Funkcija
Kalijevi kanali ovisni o naponu moduliraju ekscitabilnost, otvaranjem i zatvaranjem selektivnih pora za kalij, kao odgovor na napon. Protok kalijevih iona prekida se interakcijom inaktivirajuće čestice, pomoćnog proteina kod ljudi, ali unutrašnjeg dijela kanala kod drugih vrsta. Smatra se da promjena aminokiseline I u V narušava hidrofobnu interakciju između inaktivirajuće čestice i obloge pora. Time se prekida proces brze inaktivacije. Editiranje RNK ne utiče na kinetiku aktivacije. Promjene u kinetici inaktivacije utiču na trajanje i učestalost akcijskog potencijala. Editirani kanal propuđta više struje i ima kraći akcijski potencijal od neuređenog tipa, zbog nemogućnosti inaktivirajuće čestice da stupi u interakciju s ostatkom u porama kanala koji provode ione, što je utvrđeno elektrofiziološkom analizom. Smanjuje se vrijeme depolarizacije membrane, što također smanjuje efikasnost otpuštanja odašiljača. Budući da editiranje može uzrokovati promjene aminokiselina u 1- 4 u tetramerima kalijevih kanala, to može imati različite efekte na inaktivaciju kanala.
Disregulacija
Poznato je da promjene u procesu brze inaktivacije imaju etološke i nervne posljedice in vivo.
Klinički značaj
Mutacije u ovom genu uzrokuju epizodnu ataksiju tip 1.
Također pogledajte GABRA3 - podjedinica kanala koja prolazi kroz slično editiranje RNK
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Episodic Ataxia Type 1, Episodic Ataxia with Myokymia, Hereditary Cerebellar Ataxia with Neuromyotonia
Kategorija:Ionski kanali Kategorija:Geni na hromosomu 12 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika