Pitrilizin-metalopeptidaza 1, znana i kao mitohondrijska presekvencna proteaza, (PreP) i metaloproteaza 1 (MTP-1) je enzim koji je kod ljudi kodiran genom PITRM1. Ponekad se naziva i metaloproteaza 1 (MP1). PreP olakšava proteostazu korištenjem katalitske komore od ~13300-A (3) za razgradnju toksičnih peptida, uključujući mitohondrijske posljedice i β-amiloid. Nedostatak PreP-a je povezan s Alzheimerovom bolešću. Pokazalo se da smanjeni nivoi PreP-a putem nokdauna posredovane RNK dovode do defektnog sazrijevanja proteina frataksina.

Struktura Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 1.037 aminokiselina, а molekulska težina 117.413 Da. 1020304050 MWRCGGRQGLCVLRRLSGGHAHHRAWRWNSNRACERALQYKLGDKIHGFT VNQVTSVPELFLTAVKLTHDDTGARYLHLAREDTNNLFSVQFRTTPMDST GVPHILEHTVLCGSQKYPCRDPFFKMLNRSLSTFMNAFTASDYTLYPFST QNPKDFQNLLSVYLDATFFPCLRELDFWQEGWRLEHENPSDPQTPLVFKG VVFNEMKGAFTDNERIFSQHLQNRLLPDHTYSVVSGGDPLCIPELTWEQL KQFHATHYHPSNARFFTYGNFPLEQHLKQIHEEALSKFQKIEPSTVVPAQ TPWDKPREFQITCGPDSFATDPSKQTTISVSFLLPDITDTFEAFTLSLLS SLLTSGPNSPFYKALIESGLGTDFSPDVGYNGYTREAYFSVGLQGIAEKD IETVRSLIDRTIDEVVEKGFEDDRIEALLHKIEIQMKHQSTSFGLMLTSY IASCWNHDGDPVELLKLGNQLAKFRQCLQENPKFLQEKVKQYFKNNQHKL TLSMRPDDKYHEKQAQVEATKLKQKVEALSPGDRQQIYEKGLELRSQQSK PQDASCLPALKVSDIEPTIPVTELDVVLTAGDIPVQYCAQPTNGMVYFRA FSSLNTLPEELRPYVPLFCSVLTKLGCGLLDYREQAQQIELKTGGMSASP HVLPDDSHMDTYEQGVLFSSLCLDRNLPDMMQLWSEIFNNPCFEEEEHFK VLVKMTAQELANGIPDSGHLYASIRAGRTLTPAGDLQETFSGMDQVRLMK RIAEMTDIKPILRKLPRIKKHLLNGDNMRCSVNATPQQMPQTEKAVEDFL RSIGRSKKERRPVRPHTVEKPVPSSSGGDAHVPHGSQVIRKLVMEPTFKP WQMKTHFLMPFPVNYVGECIRTVPYTDPDHASLKILARLMTAKFLHTEIR EKGGAYGGGAKLSHNGIFTLYSYRDPNTIETLQSFGKAVDWAKSGKFTQQ DIDEAKLSVFSTVDAPVAPSDKGMDHFLYGLSDEMKQAHREQLFAVSHDK LLAVSDRYLGTGKSTHGLAILGPENPKIAKDPSWIIQ

C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin

Gen Gen PITRM1 nalazi se na hromosomu 10, sekvenca q15.2, a sastoji se od 28 egzona.

Protein PreP je 117 kDa M16C enzim koji je široko eksprimiran u ljudskim tkivima. PreP se sastoji od PreP-N (aa 33-509) i PreP-C (aa 576-1037) domena, koji su povezani produženim spiralom ukosnica (aa 510 -575). Njegova struktura pokazuje da je odabir supstrata isključivanjem veličine konzervirani mehanizam u M16C proteazama.

Funkcija

PreP je Zn2+-ovisna i ATP-neovisna metaloproteaza, it doesn’t select substrates on the basis of post-translational modifications or embedded degradation tags. Umjesto toga, koristi negativno nabijenu katalitsku komoru, kako bi zahvatio supstrate peptida do ~65 ostataka, isključujući veće, savijene proteine. Primarno je lokaliziran u mitohondrijskom matriksu, gdje cijepa peptide u reciklibilne fragmente. Ne bira podloge na temelju posttranslacijskih modifikacija ili ugrađenih oznaka razgradnje. Stoga delecija PRTRM1 dovodi do odgođenog fenotipa rasta. Značajno je da PreP razgrađuje nekoliko funkcionalno relevantnih tipova β, čiji su agregati toksični za neurone i imaju ključnu ulogu u patogenezi Alzheimerove bolesti (AD).

Klinički značaj

PreP je proteaza koja razgrađuje Aβ u mitohondrijama. Imuno-iscrpljivanje PreP-a u moždanim mitohondrijama sprječava razgradnju mitohondrijskog Ap, a utvrđeno je da je aktivnost PreP-a smanjena kod pacijenata s AD. Prijavljeno je da je gubitak PreP aktivnosti posljedica oksidacije metionina i ovo istraživanje pruža racionalnu osnovu za terapijsku intervenciju u stanjima karakteriziranim prekomjernom oksidacijom PreP-a. Nedavna studija također sugerira da PreP regulira amiloidne polipeptidne otočiće u beta-ćelijama. Za dva brata i sestre koji nose homozigotnu PITRM1 misens mutaciju (c.548G> A, p.Arg183Gln) prijavljeno je da su povezani s autosomno recesivnim, sporo progresivnim sindromom. Kliničke značajke uključuju mentalnu retardaciju, spinocerebelarnu ataksiju, kognitivni pad i psihozu. Hemizigotni model miša za PITRM1 pokazao je progresivnu ataksiju za koju se pretpostavljalo da je povezana s degenerativnim lezijama mozga, uključujući nakupljanje Aβ-pozitivnih amiloidnih naslaga. Nedavno je pokazano da dva brata iz srodničke porodice sa recesivnom cerebelumskom patologijom u djetinjstvu nose homozigotnu mutaciju u PITRM1 (c.2795C > T, p.T931M). Ova mutacija je rezultirala je smanjenjem proteina PITRM1 za 95%. Pokazalo se da nokdaun PITRM1 dovodi do smanjenja nivoa zrelog proteina frataksina, protein čiji nedostatk uzrokuje Friedreichovu ataksiju i može biti uključen u patološke promjene kod pacijenata koji nose PITRM1 mutacije.

Interakcije Pokazano je da PITRM1 stupa u interakciju sa sljedećim proteinima: CCL22, CGB2, DDX41, DEFB104A, HDHD3, MRPL12, NDUFV2, PRDX6, PRKCSH, RARS2, RIF1, SUCLG2, TEKT3 , TERF2 i VAPB.

Modelni organizmi U proučavanju funkcije PITRM1 korišteni su i modelni organizmi. Uslovna linija nokaut-miša pod nazivom Pitrm1tm1a(KOMP)Wtsi generirana je u Wellcome Trust Sanger Institute. Mužjaci i ženke podvrgnuti su standardiziranom fenotipskom pregledu to determine the effects of deletion. Izvršeni su dodatni pregledi: dubinsko imunsko fenotipiziranje. +Fenotip nokaut-mišaPitrm1 Svojstvo Fenotip Svi podaci raspoloživi su na linku. Limfociti periferne krvi 6 sedmica Normalan Hematologija 6 sedmica Nenormalan InsulinNormalan Vijabilnost homozigota na P14 Nenormalan Studija recesivne letalnosti Nenormalan Tjelesna težina Normalan Neurološka procjenaNormalan Snaga stiska Normalan Dismorfologija Normalan Indirektna kalorimetrija Normalan Test tolerancije glukoze Normalan Slušni odgovor možanog stabla Normalan DEXA Normalan Radiografija Normalan Morfologija okaNormalan Klinička hemija Normalan Hematologija 16 sedmica Normalan Leukociti periferne krvi 16 sedmica Normalan Težina srcaNormalan Salmonella infekcija Normalan Funkcija citotoksičnih T-ćelija NormalanSlezena Normalan Imunofenotipizacija mezenternih limfnih čvorova Normalna Imunofenotipizacija koštane srži Normalan Epidermni imunski sastav Normalan Trichuris-ni izazov Normalan

Reference

Dopunska literatura

Vanjski linkovi

Kategorija:Geni na hromosomu 10 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Enzimi Kategorija:Proteomika