Poremećaji ponavljanja trinukleotida, također poznati kao bolesti mikrosatelitne ekspanzije, skup su od preko 50 genetičkih poremećaja uzrokovanih ekspanzimom trinukleotidnih ponavljanja, tipom mutacija u kojima se ponavljaju kopije od po tri nukleotida, sve dok ne pređu prag iznad kojeg postaju nestabilne. Ovisno o svojoj lokaciji, nestabilni trinukleotidni ponavljač može uzrokovati defekte u proteinu kodiranom genom; promijeniti regulaciju ekspresije gena; proizvode toksičnu RNA, ili dovode do hromosomske nestabilnosti. Općenito, što je veća ekspanzija, to je brža pojava bolesti, i što bolest postaje teža.

Ponavljanja trinukleotida su podskup veće klase nestabilnih mikrosatelitnih ponavljanja koja se javljaju kroz sve genome.

Prvi slučaj mikrosatelitske bolesti ponavljanja trinukleotida koji je identifikovan bio je sindrom fragilnog X, koji je od tada mapiran na dugom kraku X-hromosoma. ]]Pacijenti nose od 230 do 4000 ponavljanja truplet CGG u genu koji uzrokuje sindrom fragilnog X, dok neaficirane osobe imaju do 50 ponavljanja, a nositelji bolesti 60 do 230 ponavljanja. Hromosomska nestabilnost koja je posljedica ove ekspanzije trinukleotida klinički se manifestira kao intelektualna nesposobnost, karakteristične crte lica i makroorhidizam kod muškaraca. Druga bolest ponavljanja DNK tripleta, sindrom fragilnog X-E, također je identificirana na hromosomu X], ali je utvrđeno da je rezultat proširenog CCG ponavljanja. Otkriće da se ponavljanja trinukleotida mogu proširiti tokom međugeneracijskog prijenosa i uzrokovati bolest bilo je prvi dokaz da se sve mutacije koje uzrokuju bolesti ne prenose stabilno s roditelja na potomstvo.

Postoji nekoliko poznatih kategorija poremećaja trinukleotidnih ponavljanja. Kategorija I uključuje Huntingtonovu bolest (HD) i spinocerebelarne ataksije. Uzrokovane su ekspanzijom CAG ponavljanjem u dijelovima koji kodiraju proteine ili egzon specifičnih gena. Kategorije ekspanzije II se takođe nalaze u egzonima i imaju tendenciju da budu više fenotipski raznovrsnije sa heterogenim ekspanzijama koje su općenito male veličine. Kategorija III uključuje sindrom fragilnog X, miotonusnu distrofiju, dvije spinocerebelarne ataksije, juvenilnu mioklonsku epilepsiju i Friedreichovu ataksiju. Ove bolesti karakteriziraju tipski mnogo veće ekspanzije ponavljanja od prve dvije grupe, a ponavljanja se nalaze u intronima, a ne u egzonima.

Tipovi Neki od problema u sindromima ponavljanja trinukleotida uzrokovani su izazivanjem promjena u kodirajućoj regiji gena, dok su drugi uzrokovani izmijenjenom regulacijom gena. U više od polovine, ovi poremećaji ponovljenih trinukleotida ili kodona, je triplet CAG. U kodirajućoj regiji, CAG kodira glutamin (Q), tako da CAG ponavljanja rezultiraju kao poliglutaminski trakt. Ove bolesti se obično nazivaju poliglutaminskim (ili polyQ) bolestima. Ponovljeni kodoni u preostalim poremećajima ne kodiraju glutamin i klasificirani su kao nepoliglutaminske bolesti.

Poliglutaminske (PolyQ) bolesti Tipe Gen Normalna PolyQ ponavljanja Patogena PolyQ ponavljanja DRPLA (Dentatorubropalidoluizijska atrofija) ATN1 ili DRPLA 6 – 35 49 – 88 HD (Huntingtonova bolest) HTT 6 – 35 36 – 250 SBMA (Spinalna bulbusna mišićna atrofija) AR 4 – 34 35 – 72 SCA1 (Spinocerebelumska ataksija tip 1) ATXN1 6 – 35 49 – 88 SCA2 (Spinocerebelumska ataksija tip 2) ATXN2 14 – 32 33 – 77 SCA3 (Spinocerebelumska ataksija tip 3 iliMachado-Josephova bolest) ATXN3 12 – 40 55 – 86 SCA3 (Spinocerebelumska ataksija tip 6) CACNA1A 4 – 18 21 – 30 SCA7 (Spinocerebelumska ataksija tip 7) ATXN7 7 – 17 38 – 120SCA12 (Spinocerebelumska ataksija tip 12)PPP2R2B7 – 4143 – 51 SCA17 (Spinocerebelumska ataksija tip 17) TBP 25 – 42 47 – 63

Nepoliglutaminske bolesti Tip Gen Kodon Normalno Patogeno Mehanizam FRAXA (Sindrom fragilnog X) FMR1 CGG (5' UTR) 6 – 53 230+ Nenormalna metilacija FXTAS (Tremor pridružen fragilnom X/ataksijski sindrom) FMR1 CGG (5' UTR) 6 – 53 55 – 200 Pojačana ekspresija i novi poliglicinski proizvud FRAXE (Mentalna retardacija fragilnog XE) AFF2 CCG (5' UTR) 6 – 35 200+ Nenormalna metilacija Baratela-Scottov sindromXYLT1GGC (5' UTR) 6 – 35 200+ Nenormalna metilacija FRDA (Friedreichova ataksija) FXN GAA (Intron) 7 – 34 100+ Poremećena transkripcija DM1 (Miotonusna distrofija tip 1) DMPK CTG (3' UTR) 5 – 34 50+ RNK-bazirana; neizbalansirani nivoi ekspresije DMPK/ZNF9 SCA8 (Spinocerebelumska ataksija tip 8) SCA8 CTG (RNK) 16 – 37 110 – 250 ? RNK

Simptomi i znaci Čest simptom poliQ bolesti je progresivna degeneracija nervnih ćelija, koja obično pogađa ljude kasnije u životu. Iako ove bolesti dijele isti ponavljajući kodon (CAG) i neke simptome, ponavljanja se nalaze u različitim, nepovezanim genima. U svim slučajevima, proširena CAG ponavljanja se prevode u neprekinuti niz glutaminskih ostataka, formirajući polyQ trakt, a akumulacija polyQ proteina oštećuje ključne ćelijske funkcije, kao što je sistem ubikvitin-proteasoma. Međutim, različiti proteini koji sadrže poliQ oštećuju različite podskupove neurona, što dovodi do različitih simptoma. Od 2017., poznato je da su deset neuroloških i neuromišićnih poremećaja uzrokovani povećanim brojem CAG ponavljanja.

Ne-PolyQ bolesti nemaju nikakve specifične simptome i za razliku od PolyQ bolesti. Kod nekih od ovih bolesti, kao što je sindrom fragilnog X, patologija je uzrokovana nedostatkom normalne funkcije proteina kodiranog zahvaćenim genom. Kod drugih, kao što je miotonusna distrofija tipa 1, patološše promjene uzrokovane su promjenom ekspresije proteina ili funkcije posredovane promjenama iRNK+K proizvedene ekspresijom zahvaćenog gena. Kod drugih, patologija je uzrokovana toksičnim sklopovima RNK u jezgrima stanica.

Genetika + Klasifikacija trinukleotidnih ponavljanja i rezultirajućeg statusa bolesti zavisi od broja CAG ponavljanja u Hungtingtonovoj bolesti Broj ponavljanja Klasifikacija Status bolesti <28 Normalni Nepogođeni 28–35 Umjereni Nepogođeni 36–40 Reducirana penetrabilnost Mogu biti pogođeni >40 Potpuma penetrabilnost Pogođeni Poremećaji ponavljanja trinukleotida općenito pokazuju genetičku anticipaciju: njihova težina se povećava sa svakom uzastopnom generacijom koja ih nasljeđuje. Ovo se vjerovatno objašnjava dodavanjem CAG ponavljanja u zahvaćenom genu dok se gen prenosi s roditelja na dijete. Naprimjer, Huntingtonova bolest se javlja kada postoji više od 35 CAG ponavljanja na genu koji kodira protein HTT. Roditelj sa 35 ponavljanja smatrao bi se normalnim i ne bi pokazivao nikakve simptome bolesti. Međutim, potomci tog roditelja bili bi pod povećanim rizikom od razvoja Huntingtonove bolesti u odnosu na opću populaciju, jer bi bio potreban samo dodatak još jednog CAG kodona da izazove proizvodnju mHTT (mutantnog HTT), proteina odgovornog za bolest.

Huntingtonova se vrlo rijetko javlja spontano; gotovo uvijek je rezultat nasljeđivanja defektnog gena od zahvaćenog roditelja. Međutim, javljaju se i sporadični slučajevi Huntingtonove bolesti kod osoba koje nemaju historiju bolesti u svojim porodicama. Među ovim sporadičnim slučajevima, postoji veća učestalost pojedinaca sa roditeljem koji već ima značajan broj CAG ponavljanja u svom HTT genu, posebno onih čiji se ponavljanja približavaju broju (36) potrebnom da se bolest ispolji. Svaka uzastopna generacija u porodici zahvaćenom tom bolešću može dodati dodatna CAG ponavljanja, a što je veći broj ponavljanja, to je bolest teža i njen početak raniji. Kao posljedica toga, porodice koje imaju oboljele od Huntingtonove bolesti više generacija pokazuju raniju dob početka i brže napredovanje bolesti.

Mehanizam Ekspanzija tripleta uzrokovana je klizanjem tokom replikacije ili tokom resinteze popravki DNK. Budući da tandemska ponavljanja imaju identičnu sekvencu jedni drugima, bazni par između dva lanca DNK može se javiti u više tačaka duž sekvence. Ovo može dovesti do formiranja 'loop out' struktura tokom replikacije DNK ili sinteze popravke DNK. To može dovesti do ponovnog kopiranja ponovljene sekvence, povećavajući broj ponavljanja. Predloženi su dodatni mehanizmi koji uključuju hibridne RNK: DNK intermedijare.

Također pogledajte C9orf72 Translacija RAN

Reference

Vanjski linkovi

GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on DRPLA National Institute of Neurological Disorders and Stroke Genetics Home Reference

Kategorija:Genetički poremećaji po mehanizmu Kategorija:Huntingtonova bolest