Kongenitalna hiperplazija nadbubrežne žlijezde zbog nedostatka 21-hidroksilaze u svim njenim oblicima čini preko 95% dijagnostikovanih slučajeva kongenitalne adrenalne hiperplazije (CAH), a CAH se u većini konteksta odnosi na nedostatak 21-hidroksilaze i različite mutacije povezane s oštećenjem enzima mapirane na strukturi proteina.
Prezentacija Ranopojavna teška CAH sa nedostatkom 21-hidroksilaze Događaju se dvije najozbiljnije neonatusne posljedice nedostatka 21-hidroksilaze: po život opasne krize trošenja soli u prvom mjesecu života (i za mušku i za žensku djecu) i teška virilizacija ženske djece. Podjela ranog početka CAH na forme koje troše soli i forme jednostavne virilizacije, a koja se zasniva na kapacitetu nadbubrežne žlijezde da proizvodi male količine aldosterona u obliku jednostavne virilize, često nije klinički značajna, jer se kliničke slike preklapaju i svi pacijenti gube so u određenoj mjeri.
Krize trošenja soli kod dojenčadi
Prekomjerne količine nadbubrežnog testosterona imaju mali efekt na genitalije muške novorođenčadi sa teškim CAH. Ako muško dojenče sa CAH ne bude otkriveno skiningom novorođenčeta, izgledat će zdravo i normalno i brzo će biti otpušteno kući svojoj porodici. Međutim, nedostatak aldosterona dovodi do visoke stope gubitka natrija u mokraći. Koncentracije natrija u urinu mogu premašiti 50 mEq/L. Sa ovom brzinom gubitka soli, novorođenče ne može održavati volumen krvi, a hiponatremijska dehidracija počinje da se razvija do kraja prve sedmice života. Izlučivanje kalija i kiselina takođe je poremećeno kada je manjkava aktivnost mineralokortikoida, a hiperkalemija i metabolička acidoza se postepeno razvijaju. Sposobnost održavanja cirkulacije dodatno je ograničena efektom nedostatka kortizola. Rani simptomi su slinjenje i slabo dobijanje na težini, ali većina dojenčadi s teškim CAH ima povraćanje, tešku dehidraciju i cirkulatorni kolaps (cirkulacijski šok) do druge ili treće sedmice života.
Kada se dovede u bolnicu, beba od 1–3 sedmice će biti i premala i dehidrirana. Krvni pritisak može biti nizak. Osnovni metabolički pokazatelji će otkriti hiponatremiju, sa serumskim Na+ tipsdki između 105 i 125 mEq/L. Hiperkalijemija kod ove novorođenčadi može biti ekstremna — nivoi K+ iznad 10 mEq/L nisu neuobičajeni — kao i stepen metaboličke acidoze. Hipoglikemija može biti prisutna. Ovo se naziva kriza trošenja soli i brzo uzrokuje smrt ako se ne liječi. Koliko god ova novorođenčad bila bolesna, brzo reaguju na liječenje hidrokortizonom i intravenskom fiziološkom otopinom, a dekstroza brzo vraća volumen krvi, krvni pritisak i sadržaj natrija u tijelu i preokreće hiperkalemiju. Uz odgovarajući tretman, većina dojenčadi je van životne opasnosti u roku od 24 sata.
Kasnopojavna (neklasična) CAH
Višak androgena dovoljno je blag da virilizacija nije očigledna ili ostaje neprepoznata pri rođenju i u ranom djetinjstvu. Međutim, nivoi androgena su iznad normalnog i polako rastu tokom djetinjstva, proizvodeći primjetne efekte između 2. i 9. godine života.
Pojava stidnih dlaka u srednjem djetinjstvu jest najčešća karakteristika koja vodi do procjene i dijagnoze. Druge prateće karakteristike su vjerovatno visok rast i ubrzano koštano doba (često 3–5 godina unaprijed). Često su prisutne povećana mišićna masa, akne i tjelesni miris odraslih. Kod dječaka penis će biti uvećan. Blago povećanje klitorisa može se javiti kod djevojčica, a ponekad se prepozn i određeni stepen prenatalne virilizacije koji je možda prošao nezapaženo u dojenačkom uzrastu.
Glavni ciljevi liječenja neklasičnog CAH-a su očuvanje što većeg mogućeg rasta i sprječavanje centralnog preuranjenog puberteta ako već nije pokrenut. Ovo su teži izazovi nego kod CAH koji se otkriva u dojenčasdi jer će umjereni nivoi androgena imati nekoliko godina da unaprijede sazrijevanje kostiju i da pokrenu centralni pubertet prije nego što se bolest otkrije.
Dijagnoza neklasične CAH obično se potvrđuje otkrivanjem ekstremnih povišenja 17α-hidroksiprogesterona, zajedno sa umjereno visokim nivoima testosterona. kosintropinski test stimulacije može biti potreban u blagim slučajevima, ali obično su nasumični nivoi 17OHP dovoljno visoki da potvrde dijagnozu.
Povišen 17α-hidroksiprogesteron može aktivirati androgeni put " stražnjih vrata", što dovodi do viška 5α-dihidrotestosterona i drugih moćnih androgena, uz normalne nivoe testosterona.
Nedavni dodaci liječenju za očuvanje rasta uključuju inhibiciju aromataze za usporavanje sazrijevanja kostiju, smanjenjem količine testosterona pretvorenog u estradiol i korištenje blokatora estrogena u istu svrhu. Kada se postigne supresija nadbubrežne žlijezde, pacijentu je potrebna pokrivenost steroidima stresa, kao što je gore opisano za značajnu bolest ili ozljedu.
Ostali aleli rezultiraju još blažim stepenom hiperandrogenizma koji možda čak i ne uzrokuje probleme kod muškaraca i možda neće biti prepoznat do adolescencije ili kasnije kod žena. Blagi efekti androgena kod mladih žena mogu uključivati hirzutizam, akne ili anovulaciju (što zauzvrat može uzrokovati neplodnost). Nivo testosterona kod ovih žena može biti blago povišen ili jednostavno iznad prosjeka. Ove kliničke karakteristike su one Kao kod sindroma policistastih jajnika (PCOS), a mali procenat žena sa PCOS-om ima kasnu pojavu CAH kada se ispita.
Dijagnoza kasnopojavne CAH može se posumnjati na osnovu visokog nivoa 17α-hidroksiprogesterona, ali neki slučajevi su toliko blagi da je povišenje vidljivo tek nakon stimulacije kosintropinom. Liječenje može uključivati kombinaciju vrlo niske doze glukokortikoida za smanjenje proizvodnje androgena nadbubrežne žlijezde i bilo kojeg od različitih agenasa koji blokiraju efekte androgena i/ili induciraju ovulaciju.
Kasnopojvnu CAH je prvobitno okarakterizirao francuski biohemičar Jacques Decourt 1957. ali povezanost s blagim nedostatkom 21-hidroksilaze nazvanom neklasični nedostatak 21-hidroksilaze, okarakterizirane različitim simptomima hiperandrogena koji se pojavljuju postnatalno kod muškaraca i žena, prva je opisala Maria New, 1979. New od tada proučavala je načine za smanjenje viška androgena i otkrila da tretman deksametazonom od 0,25 mg oralno svake večeri poništava akne i neredovnu menstruaciju za tri mjeseca, ali hirzutizam zahtijeva do 30 mjeseci. Deksametazon ima glukokortikoidnu aktivnost i snažna svojstva supresije ACTH unutar hipotalamo-hipofizno-nadbubrežne osovine. Niži ACTH dovodi do smanjene proizvodnje svih steroida, uključujući androgene. Prema Uputstvu za kliničku praksu iz 2018., liječenje glukokortikoidima se ne preporučuje kod asimptomskih osoba; međutim, ako su simptomi viška androgena dovoljni, može se propisati liječenje deksametazonom. Druga opcija liječenja su oralne kontracepcijske pilule.
Genetika thumb|right|21-hidroksilaza CAH nasljeđuje se na autosomno recesivni način
Gen CYP 21A2 za enzim P450c21 (također poznat kao 21-hidroksilaza) nalazi se na poziciji 6p21.3, usred gena HLA B i HLA DR koji su lokusi kodiranja glavnog kopleksa histokompatibilnosti (ljudski leukocitni antigen). CYP21A2 je uparen sa nefunkcionalnim pseudogenskim CYP21A1P. Dokumentirani su rezultati abnormalnih alela CYP21A2, koji većinom proizlaze iz rekombinacije homolognih regiona CYP21A2 i CYP21A1P. Manjak 21-hidroksilaze može biti uzrokovan makrodelecijama od oko 30 Kb, što uključuje ne samo većina 5′ regije gena CYP21A2, već i sav C4B gen i 3′ regiju pseudogena CYP21A1P. Duplikacije pseudogena CYP21A1P i gena C4B često su povezane s neklasičnim nedostatkom 21-hidroksilaze. Zbog visokog stepena homologije između gena CYP21A2 i pseudogena CYP21A1P, te složenosti lokusa, istraživanje na molekulskom nivou je teško.
Razlike u preostaloj aktivnosti enzima različitih alela objašnjavaju različite stepene ozbiljnosti bolesti. Nasljeđivanje svih oblika 21-hidroksilaze CAH je autosomno recesivno.
Osobe zahvaćene bilo kojim oblikom bolesti imaju dva abnormalna alela, a oba roditelja su obično heterozigoti (ili nositelji). Kada oba roditelja nose abnormalni alel, svako dijete ima 25% šanse da ima bolest, 50% šanse da bude nositelj, a roditelji i 25% šanse da ima dva normalna gena.
Sada je moguće testirati heterozigotnost mjerenjem porasta 17α-hidroksiprogesterona nakon ACTH stimulacije, ili odnedavno direktnim sekvenciranjem gena.
Do sada je identifikovano više od 200 varijanti koje izazivaju bolesti unutar gena "CYP21A2" koje dovode do nedostatka 21-hidroksilaze ako su najmanje dvije od ovih varijanti prisutne kao dvostruki heterozigoti. Postoji dobra korelacija između genotipa i fenotipa. Kao rezultat toga, genotipizacija CYP21A2 ima visoku dijagnostičku vrijednost. Međutim, genotipizacija gena CYP21A2 podložna je greškama, posebno zbog blisko lociranog i visoko homolognog pseudogena CYP21A1P i složenih duplikacija, delecija i preuređivanja unutar hromosomske regije 6p21.3 . Zato genotipizacija CYP21A2, interpretacija rezultata i adekvatno genetičko savjetovanje pacijenata i njihovih porodica zahtijevaju duboko razumijevanje genetike CYP21A2.
Patofiziologija thumb|right|450px| Ljudska steroidogeneza, koja prikazuje 21-α hidroksilazu u gornjem centru, sa putevima do aldosterona i kortizola desno, i putevima do androgena lijevo.
Enzim P450c21, koji se obično naziva 21-hidroksilaza (21-OH), ugrađen je u glatki endoplazmatski retikulum ćelija kore nadbubrežnih žlijezda. Katalizira hidroksilaciju 17α-hidroksiprogesterona (17OHP) u 11-deoksikortizol na glukokortikoidnom putu, koji počinje od pregnenolon a i završava kortizolom. Također katalizira hidroksilaciju progesterona u 11-deoksikortikosteron (DOC) na mineralokortikoidnom putu, puta od pregnenolona do aldosterona.
Nedovoljna aktivnost ovog enzima smanjuje efikasnost sinteze kortizola, uz konstantnu hiperplaziju kore nadbubrežne žlijezde i povišenje nivoa ACTH. ACTH stimulira unos holesterola i sintezu pregnenolona. Steroidni prekursori do njega i uključujući progesteron, 17α-hidroksipregnenolon, a posebno 17α-hidroksiprogesteron akumuliraju se u kori nadbubrežne žlijezde i u cirkulirajućoj krvi. Nivoi 17OHP u krvi mogu dostići 10–1000 puta više od normalne koncentracije.
Budući da aktivnost 21-hidroksilaze nije uključena u sintezu androgena, značajan dio velikih količina 17α-hidroksipregnenolona preusmjerava se na sintezu DHEA, androstendiona i testosterona, počevši od trećeg mjeseca fetusnog života kod oba spola.
Sinteza aldosterona također zavisi od aktivnosti 21-hidroksilaze. Iako je fetusna proizvodnja poremećena, to ne uzrokuje prenatalne efekte, jer veza posteljicel omogućava krvi majke da "dijalizira" fetus i održava ravnotežu elektrolita i volumen krvi.
Dijagnoza Budući da je CAH autosomno recesivna bolest, većina djece sa CAH se rađa od roditelja koji nisu svjesni rizika i nemaju porodičnu anamnezu. Svako dijete će imati 25% šanse da se rodi s bolešću.
Klasifikacija Stanje se može klasificirati u "potrošnja soli", "jednostavnu virilizaciju" i "neklasične" oblike. {| class="wikitable" |- ! Tip ! Efekti spolnog steroida ! Ostali efekti |- | Ozbiljni nedostatak 21-hidroksilaze uzrokuje CAH trošenja soli | Najčešći uzrok su dvosmislene genitalije zbog prenatalne virilizacije genetički ženskih (XX) novorođenčadi. | Povraćanje opasno po život i dehidracija koji se javljaju u prvih nekoliko sedmica života. Nivoi aldosterona i kortizola su smanjeni. |- | Umjereni nedostatak 21-hidroksilaze naziva se jednostavno virilizirajuća CAH| Obično se prepoznaje kao uzrok virilizacije djece u prepubertetskoj dobi. | Kortizol je smanjen, ali aldosteron nije. |- | Još blaži oblici nedostatka 21-hidroksilaze nazivaju se neklasični CAH | Može izazvati androgene efekte i neplodnost kod adolescenata i odraslih žena. | Ne smanjuju se razine ni aldosterona ni kortizola.
Tipovi koji troše sol i jednostavni virilizirajući tipovi grupišu se ponekad kao "'klasični'".
Liječenje Od 2018. godine, Smjernice za kliničku praksu savjetuju da kliničari nastave smatrati prenatalnu terapiju eksperimentalnom.