Epizodna ataksija (EA) je autosomno dominantni poremećaj karakteriziran sporadičnim napadima ataksije (teške diskoordinacije) sa ili bez miokimija (kontinuirano kretanje mišića). Priznato je sedam tipova, ali većina je zbog dva priznata entiteta.Riant F, Vahedi K, Tournier-Lasserve E (2011) Hereditary episodic ataxia. Rev Neurol (Paris) Ataksija može biti izazvana psihološkim stresom ili preneraženošču ili teškim naporom, uključujući vježbanje. Simptomi se prvi put mogu pojaviti u djetinjstvu. Postoji najmanje šest lokusa za EA, od kojih su četiri poznata gena. Neki pacijenti sa EA takođe imaju migrenu ili progresivne cerebelumske degenerativne poremećaje, simptomske ili porodičnu hemiplegijsku migrenu ili spinocerebelumsku ataksiju. Neki pacijenti reaguju na acetazolamid, dok drugi ne.
Znakovi i simptomi Tipski, epizodna ataksija manifestuje se kao napadi ataksija izazvani strepnjom, stresom ili naporom. Neki pacijenti imaju i kontinuirani tremor različitih motorinih grupa, poznat kao miokimija. Drugi imaju patološki nistagmus, vrtoglavicu, tinitus, diplopiju ili napade
Uzrok Različiti simptomi EA uzrokovani su disfunkcijom različitih područja. Ataksija, najčešći simptom, nastaje zbog pogrešnog paljenja Purkinjeovih ćelija u cerebelumu. To je ili zbog direktnog kvara ovih ćelija, kao što je EA2, ili nepravilne regulacije ovih ćelija, kao što je EA1. Napadi su vjerovatno uzrokovani izmijenjenim aktiviranjem hipokampusnih neurona (KCNA1 nulti miševi zbog ovog razloga imaju napade).
Patofiziologija
EA1: KCNA1 thumb|right|Slika 1: Shematska struktura KV1.1 sa epizodnim mutacijama ataksije tipa 1 označenim crvenom bojom. Epizodnu ataksiju tipa 1 (EA1) karakterišu napadi generalizovane ataksije izazvane emocijama ili stresom, sa miokimijom tokom i između napada. Ovaj poremećaj je također poznat kao epizodna ataksija s miokimijom (EAM), nasljedna paroksisomska ataksija sa neuromiotonijom i Isaac-Mertensovim sindromom. Početak EA1 javlja se u ranom djetinjstvu do adolescencije i traje do kraja života pacijenta. Napadi traju od sekundi do minuta. Za ovaj podtip epizodne ataksije odgovorne su mutacije gena KCNA1, koji kodira naponski-ovisni kalijev kanal KV1.1. KV1.1 se snažno eksprimira u ćelijama koša i interneuronima koji formiraju GABAergijske sinapse na purkinjeovim ćelijama. Kanali pomažu u fazi repolarizacije akcijskih potencijala, čime utiču na inhibicijski unos u Purkinjeove ćelije i, samim tim, na sav motorni izlaz iz cerebeluma. EA1 je primjer sinaptopatija. Postoji 17 mutacija KV1.1 povezanih sa EA1 (tabela 1 i slika 1). Od ovih, 15 mutacija je barem djelimično okarakterisano u elektrofiziološkim testovima, zasnovanim na kulturi ćelija, pri čemu su 14 od ovih 15 pokazale drastične promjene u funkciji kanala. Kao što je opisano u tabeli 1, većina poznatih mutacija povezanih s EA1 rezultira drastičnim smanjenjem količine struje kroz KV1.1 kanale. Štaviše, ovi kanali imaju tendenciju da se aktiviraju pri pozitivnijim potencijalima i sporijim brzinama, što se pokazuje pozitivnim pomacima u njihovim V½ vrijednostima, odnosno sporijim vremenskim konstantama τ aktivacije. Neke od ovih mutacija, osim toga, proizvode kanale koji se deaktiviraju većim brzinama (deaktivacija τ), što bi također rezultiralo smanjenom strujom kroz te kanale. Iako ove biofizičke promjene u svojstvima kanala vjerovatno leže u osnovi nekog smanjenja struje uočenog u eksperimentima, čini se da mnoge mutacije također rezultiraju pogrešno savijenim ili na neki drugi način pogrešno umetnutim kanalima, što je vjerovatno glavni uzrok disfunkcije i patogeneze bolesti. Pretpostavlja se, iako još nije dokazano, da smanjenje KV1.1 posredovane struje dovodi do produženih akcijskih potencijala u interneuronima i ćelijama košare. Kako su ovi kanali važni u regulaciji aktivnosti Purkinjeovih ćelija, vjerovatno je da to rezultira povećanim i aberantnim inhibitornim unosom u Purkinjeove ćelije i, na taj način, poremećeno aktiviranje Purkinjeovih ćelija i eksporta malog mozga.
+Tabela 1. Mutacije u KCNA1 povezane s epizodnim tipom ataksije-1 Mutacija Pozicija Amplituda struje (% divljeg tipa) Aktivacija Deaktivacija (τ) Ostalo Reference V½ τ V174F S1 7,6% 25mV pozitivna Nepromijenjena ,,, I177N S1 5,9% 60mV pozitivna Sporija Brža Kraće srednje vrijeme otvaranja i manja provodljivost jednog kanala , F184C S1 15,1% 24mV pozitivna Sporija Sporija Manje kanala na membrani ,,, T226A S2 5% 15mV pozitivna Sporija Sporija , T226M S2 5% 15mV pozitivna Sporija Sporija , T226R S2 3% ? ? ? R239S S2 0% N/A N/A N/ANepravilno prometovanje ,, A242P S2 10% 4mV negativna Sporija Sporija P244H S2-3 Nepromijenjena Nepromijenjena Nepromijenjena Nepromijenjena F249I S2-3 1% NepromijenjenaNepromijenjena Sporija Nepravilnp prometovanje ,, G311S S3-4 22,9% 30mV pozitivna NepromijenjenaNepromijenjena E325D S5 7,7% 52.4mV pozitivna Brža Brža Poremećaj translacije ili stabilnosti ,,,,, L329I S5 ? ? ? ? S342I S5 ? ? ? ? V404I S6 Nepromijenjena 12mV pozitivna Sporija Sporija , V408A C-terminal 68% Nepromijenjena Brža Brža Kraće srednje vrijeme otvorenosti, viši i veći sIPSC kod miševa ,,,,,,, R417X C-terminal 2% 9mV pozitivna Sporija Mrža Pogrešno se savija i formira membranske agregate , Amplituda struje odnosi se na količinu struje kroz mutantne u odnosu na kanale divljeg tipa, u ćelijskoj kulturi ili testovima oocita. Aktivacija V½ je potencijal pri kojem je populacija kanala napola maksimalno aktivirana, a prateća τ je vremenska konstanta aktivacije populacija. Deaktivacija τ je slična onoj kod aktivacije, ali umjesto toga odnosi se na vremensku konstantu zatvaranja populacije. sIPSC su spontane inhibicijske postsinapsne struje. Ćelije s crvenom pozadinom označavaju da će ovo svojstvo rezultirati smanjenom strujom KV1.1, dok ćelije sa zelenom pozadinom označavaju povećanu struju kroz ovaj ionski kanal.
EA2: CACNA1A Epizodinu ataksiju tipa 2 (EA2) karakteriziraju napadi ataksije koji reagiraju na acetazolamid sa ili bez migrene. Bolesnici s EA2 također mogu imati progresivnu cerebelumsku atrofju. patološki nistagmus, vrtoglavicu, smetnje vida i disartriju. Ovi simptomi traju od sati do dana, za razliku od EA1, koji traju od sekundi do minuta. Napadi mogu biti popraćeni povećanimrojen otkucajima srca i krvnim pritiskom, umjerenim do jakim drhtanjem i mucanjem. Poput EA1, napadi mogu biti potaknuti vježbanjem, emociojskim stresom/agitacijom, fizičkim stresom ili vrućinom (pregrijana tjelesna temperatura), ali i kahva i alkohol. EA2 je uzrokovan mutacijama u genu CACNA1A, koji kodira P/Q-tip naponski reguliranog kalcijevog kanala CaV2.1, a također je i gen odgovoran za izazivanje spinocerebelumske ataksije tip-6 i porodične hemiplegijske migrene tip-1. EA2 se također naziva epizodna ataksija s nistagmusom, nasljednom paroksisomskom cerebelopatijom, porodičnom paroksismskom ataksijom i nasljednom paroksisomskom cerebelumskom ataksijom koja reagira na acetazolamid (AHPCA). Postoji 19 mutacija povezanih s EA2, iako su samo tri elektrofiziološki okarakterizirane (tabela 2 i slika 2). Od toga, sve rezultiraju smanjenom strujom kroz ove kanale. Pretpostavlja se da i druge mutacije, posebno mutacije splajsinga i pomaka okvira, također rezultiraju drastičnim smanjenjem struja CaV2.1, iako to možda nije slučaj za sve mutacije. CACNA1A je snažno eksprimiran u Purkinjeovim ćelijama cerebeluma, gdje je uključen u spajanje akcijskih potencijala s oslobađanjem neurotransmitera. Stoga se očekuje da će smanjenje ulaska Ca2+ kroz kanale CaV2.1 rezultirati smanjenim izlazom iz Purkinjeovih ćelija, iako će se aktivirati odgovarajućom brzinom. Kolebljivi miš široko je korišteni model za proučavanje EA2, budući da je razvio spontanu homolognu mutaciju u Cacna1a ranih 1960-ih. Alternativno, neke mutacije CACNA1A, kao što su one uočene u porodičnoj hemiplegijskoj migreni tip-1, rezultiraju povećanim unosom Ca2+ i, samim tim, aberantnim otpuštanjem neurotransmitera. To također može rezultirati ekscitotoksičnošću, što se može dogoditi u nekim slučajevima spinocerebelumske ataksije tip-6. +Tabela 2: Mutacije CACNA1A u vezi sa to epizodnom ataksijom tip-2 Mutacija Pozicija Efekt Cerebelumske oznake Reference H253Y D1-pora ? Da C271Y* D1-pora Smanjena maksimalna struja zbog nestabilnosti proteina Da G293R* D1-pora Smanjena maksimalna struja zbog nestabilnosti proteina Da , F624LfsX657 D2S5 ? Da Q681RfsX780 D2-pora ? Da S753fsX780 D2S6 ? Da P1266LfsX1293 D3S1 ? Da , R1278X D3S1-2 ? Da F1391LfsX1429 D3S5 ? Da Y1443X D3-pora ? Da F1490K D3S6 Bez struje, iako eksprimiran Da R1546X D4S1 ? Da A1593_Y1594delinsD D4S2 ? Da R1661H D4S4 ? Da R1664Q* D4S4 ? Da E1756K D4-pora ? Da Splajsing Intron 11 ? Da Splajsing Intron 26 ? Da Splajsing Intron 28 ? Da * Također dijagnosticirana kao Spinocerebelumska ataksija tip-6
EA3: 1q42 Epizodna ataksija tip-3 (EA3) slična je EA1, ali se često također manifestira tinitus i vrtoglavicu. Pacijenti obično imaju napade ataksije koji traju manje od 30 minuta i javljaju se jednom ili dva puta dnevno. Tokom napada također imaju vrtoglavicu, mučninu, povraćanje, tinitus i diplopiju. Ovi napadi su ponekad popraćeni glavoboljama i pojačani stresom, umorom, kretanjem i uzbuđenjem nakon spavanja. Napadi općenito počinju u ranom djetinjstvu i traju tokom cijelog života bolesnika. Primjena acetazolamida pokazala se uspješnom u nekih bolesnika. As EA3 is extremely rare, there is currently no known causative gene. The locus for this disorder has been mapped to the long arm of chromosome 1 (1q42).
EA4 Također poznata kao periodična vestibulocerebelumska ataksija, epizodna ataksija tipa 4 (EA4) iznimno je rijedak oblik epizodne ataksije koja se razlikuje od ostalih oblika po nastanku u trećoj do šestoj deceniji života, nepravilnim glatkim traganjem i nistagmusom izazvanim pogledom. Pacijenti također imaju vrtoglavice i ataksiju. Postoje samo dvije poznate porodicw s EA4, obje se nalaze u Sjeverna Karolina. Lokus za EA4 nije poznat.
EA5: CACNB4 Postoje dvije poznate porodice s epizodnom ataksijom tipa 5 (EA5).
Ovi pacijenti mogu imati preklapajući fenotip ataksije i napada sličnih mladalačkoj mioklonskoj epilepsiji. Zapravo, mladalačka mioklonska epilepsija i EA5 su alelne i proizvode proteine sa sličnom disfunkcijom.
Bolesnici s čistim EA5 imaju rekurentne epizode ataksije s vrtoglavicom. Između napada imaju nistagmus i disarktriju. Ovi pacijenti reagiraju na acetazolamid.
I mladalačka mioklonska epilepsija i EA5 posljedica su mutacija u genu CACNB4, koji kodira β4 podjedinicu kalcijevog kanala. Ova podjedinica spaja se s α-podjedinicama i proizvodi kanale koji se polahko deaktiviraju nakon otvaranja.
Pacijenti s EA5 imaju mutaciju cisteina u fenilalanin na poziciji 104.
To rezultira kanalima s 30% većom strujom od divljeg tipa.
Kako je ova podjedinica eksprimirana u cerebelumu, pretpostavlja se da takva povećana struja rezultira hiperekscitabilnosti neurona
Kodirajuća i nekodirajuća varijacija beta4-podjedinice gena CACNB4 ljudskog kalcijevog kanala u bolesnika s idiopatskom generaliziranom epilepsijom i epizodičnom ataksijom.
EA6: SLC1A3