Machado–Josephova bolest (MJD), također znana i kao Machado–Josephova azorska bolest, Machadoova bolest, Josephova bolest ili spinocerebelumska ataksija tip 3 (SCA3), rijetka je autosomno dominantno nasljediva neurodegenerativna bolest koja uzrokuje progresivnu cerebelumsku bolest zvanu ataksija,Paulson, H. (8 March 2011). Spinocerebellar Ataxia Type 3. In R. A. Pagon, T. D. Bird, C. R. Dolan, & K. Stephens (Eds.), GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1196/ što rezultira nedostatkom kontrole mišića i koordinacije gornjih i donjih ekstremiteta. Simptomi su uzrokovani genetičkom mutacijom koja rezultira ekspanzijom abnormalnih "CAG" trinukleotidnih ponavljanja u genu ATXN3 što izaziva abnormalni oblik proteina ataksina koji uzrokuje degeneraciju ćelija u stražnjem mozgu. Neki simptomi, kao što su nespretnost i ukočenost, čine da se MJD obično pogrešno smatra pijanstvom ili Parkisonovom bolešću.
Machado–Josephova bolest je tip spinocerebelumske ataksije i najčešći je uzrok autosomno-dominantne ataksije. MJD uzrokuje oftalmoplegiju i mješovitu senzornu i cerebelumsku ataksiju.
Simptomi i znaci Simptomi MJD su deficiti memorije, ukočenost, poteškoće s govorom i gutanjem, slabost u rukama i nogama, nespretnost, često mokrenje i nevoljni pokreti očiju. Simptomi mogu početi u ranoj adolescenciji i vremenom se pogoršavaju. Na kraju, MJD dovodi do paralize; međutim, intelektualne funkcije obično ostaju nepromijenjena.
Genetika Otoci Flores i São Miguel su centri Machado-Josephove bolesti na Azorima.
Machado–Josephova bolest ima višestruko porijeklo jer SCA3 dolazi od haplotipa četiri različita porijekla i nije iz jednog izvora Azorima. Japan, Brazil i Francuska su svi bili centri za efekt osnivača u područjima sa SCA3.
Vjeruje se da spinocerebelumska ataksija tipa 3 (SCA3) na Azorima dolazi sa sjeveroistoka Portugala, gdje su živjeli Jevreji Sefardi. Belgija, Francuska Gvajana i Alžir imaju vlastito porijeklo MJD mutacije. Portugalci imaju dvije mutacije, dok Brazil i Francuska imaju po jednu mutaciju, a Nijemci čine većinu pacijenata s MJD u Sjedinjenim Državama. Azorci oboljeli od MJD imaju svoj lokus na hromozomu 14, regijs q24.3–32, isto kao i neki Japanci sa MJD. Bio je to Azorac, William Machado, čiji su potomci u Novoj Engleskoj prvi kojima je dijagnosticirana MJD. Porodici Joseph iz Azora, koja živi u Kaliforniji, također je dijagnosticirana MJD. Isto porijeklo za MJD nalazi se na Azorima i na sjeverozapadnoj obali Amerike. Nemaju ga samo Portugalci jer su Afroamerikanci, Indijci, Italijani i Japanci također razvili MJD. Procjenjuje se da se mutacija koja uzrokuje SCA tip 3 dogodila u Kini, prije 8.000 do 17.000 godina.
Smatra se da se u Japanu najstarija uzročna mutacija dogodila prije oko 5.774 +/–1.116 godina.
Među domorodačkim Australcima, osnivačka mutacija dogodila se prije oko 7.000 godina. Kako se ova mutacija dijeli sa drugim porodicama sa sjedištem u Aziji, čini se vjerovatnim da je u Australiju uvezena.
MJD je zahvatila Azorce i Japance koji su imali zajedničke haplotipove, dok su Azorci također imali haplotipove dva različita porijekla.
Patofiziologija Bolest je uzrokovana mutacijom gena ATXN3, koji se nalazi na hromosomu 14q (14q32.1). U egzonu 10 gen sadrži duga nepravilna ponavljanja kodona "CAG", proizvodeći mutirani protein zvani ATXN3. (Uobičajeno, broj kopija je između 13 i 41.) MJD je autosomno dominantna bolest, što znači da ako bilo koji roditelj da defektni gen djetetu, ono će imati simptome bolesti. Stoga, ako jedan roditelj boluje od ove bolesti, a drugi roditelj ne, postoji 50% šanse da njihovo dijete naslijedi bolest. Pons (struktura koja se nalazi na moždanom stablu) je jedno od područja na koje utiče MJD. Strijatum (područje mozga povezano s ravnotežom i kretanjem) također je zahvaćeno ovom bolešću, što bi moglo objasniti oba glavna motorna problema uzrokovana MJD: zatezanje i uvrtanje udova i nagle, nepravilne pokrete.
Dijagnoza MJD se može dijagnosticirati prepoznavanjem simptoma bolesti i uzimanjem porodične anamneze. Ljekari postavljaju pacijentima pitanja o tipovima simptoma koji su imali srodnici s bolešću, o napredovanju i jačini simptoma, kao i o dobi kod članova porodice.
Presimptomska dijagnoza MJD može se postaviti genetičkim testom. Direktno otkrivanje genetičke mutacije odgovorne za MJD dostupno je od 1995. Genetičko testiranje utvrđuje na broj CAG ponavljanja unutar kodirajućeg područja gena MJD/ATXN3 na hromozomu 14. Test će iti pozitivan na MJD ako ova regija sadrži 61–87 ponavljanja, za razliku od 12–44 ponavljanja pronađenih kod zdravih osoba. Ograničenje ovog testa je da ako broj CAG ponavljanja kod osobe koja se testira padne između zdravog i patogenog raspona (45–60 ponavljanja), onda test ne može predvidjeti hoće li neko imati simptome MJD.
Klasifikacija Postoji pet podtipova MJD koje karakterizira dob početka i raspon simptoma. Podtipovi ilustriraju širok spektar simptoma koje pacijenti mogu iskusiti. Međutim, dodjeljivanje pogođenih određenom podtipu bolesti je od ograničenog kliničkog značaja. Tip I pogađa otprilike 13% osoba sa MJD i ima početak simptoma u dobi između 10 i 30 godina. Obično brzo napreduje, sa pacijentima koji doživljavaju tešku rigidnost i distoniju. Tip II je najčešći podtip, koji pogađa otprilike 57% osoba sa MJD i simptomi obično počinju između 20. i 50. godine. ]Ima srednju brzinu progresije i uzrokuje simptome koji uključuju ataksiju i spazme, zajedno s drugim znakovima poremećaja gornjih motornih neurona, kao što su pretjerani refleksi dubokih tetiva (DTR). Tip III javlja se kod otprilike 30% pacijenata sa MJD i ima relativno sporo napredovanje, sa simptomima koji se obično javljaju u dobi između 40 i 70 godina. Simptomi uključuju trzanje mišića i grčeve, neugodne senzacije kao što su utrnulost, trnci i bol u stopalima i šakama, i atrofija mišića udova. Gotovo svi pacijenti doživljavaju slabljenje vida koji se doživljava kao zamagljen, dvostruki vid, nemogućnost kontrole pokreta očiju i/ili gubitak sposobnosti razlikovanja boja. Neki pacijenti imaju i Parkinsonove simptome. Tip IV razlikuje se po Parkinsonovim simptomima koji posebno dobro reaguju na levodopski tretman. Tip V izgleda kao nasljedna spazamska paraplegija; međutim, potrebno je više istraživanja kako bi se zaključila veza između MJD tipa V i nasljedne ove paraplegije.
Liječenje Ne postoji lijek za Machado–Josephovu bolest. Međutim, za neke simptome tretmani su dostupni. Naprimjer, spazmi se mogu smanjiti antispazamskim lijekovima, kao što je baklofen . Simptomi Parkinsonove bolesti mogu se liječiti terapijom levodopa. Naočale sa prizmom mogu smanjiti simptome diplopije. Fizioterapija/Fizioterapija i/ili radna terapija mogu pomoći pacijentima propisivanjem pomoći za kretanje, kako bi se povećala neovisnost pacijenata, pružanjem trening hoda] i propisivanjem vježbe za održavanje pokretljivosti različitih zglobova i općeg zdravlja kako bi se smanjila vjerojatnost padova ili ozljeda kao posljedica padova. Hodalice i invalidska kolica mogu uvelike pomoći pacijentu u svakodnevnim poslovima. Neki pacijenti će iskusiti poteškoće sa govorom i gutanjem, stoga logoped može pomoći pacijentima da poboljšaju svoje komunikacijske sposobnosti i probleme s gutanjem.
Prognoza Pacijenti sa teškim oblicima MJD imaju očekivani životni vijek od približno 35 godina. Oni s blagim oblicima imaju normalan životni vijek. Uzrok smrti onih koji rano umru često je aspiraciona upala pluća.
Historija Bolest je prvi put identifikovana 1972.
Za razliku od mnogih od ostalih zdravstvenih stanja, Machado–Josephova bolest nije imenovana po istraživačima, nego po dva prva ćovjeka ("William Machado" i "Antone Joseph") osnivača porodica kod kojih je poremećaj prvobitno opisan. Najviša prevalencija bolesti zabilježena je u australijskom Groote Eylandt gdje je oko 5% populacije simptomatsko ili pod rizikom, a slijede otok Flores wgdje je nađeno 1/140 osoba sa dijagnozom MJD.
Etička pitanja Etičari su koristili Machado-Josephovu bolest kao paradigmu, kako bi raspravljali o pravima zajednice pacijenata da kontroliraju "vlasništvo" nad svojom bolešću, posebno kada je riječ o istraživanju genetičkog testiranja. Također, kako još ne postoji klinička intervencija za sprječavanje pojave simptoma bolesti, postoji diskurs o tome da li pacijenti treba da se testiraju ili ne. Prednosti testiranja na MJD uključuju smanjenje anksioznosti i neizvjesnost, i sposobnost planiranja za budućnost. Neki nedostaci uključuju predviđanje negativnih rezultata i poteškoće pojedinca da se prilagodi ovom ishodu.
Reference
Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 14 Kategorija:Poremećaji sinteze DNK, RNK i proteina Kategorija:Sistemske atrofije primarno pogođenog centralnog nervnog sistema Kategorija:Neurodegenerativni poremećaji Kategorija:Rijetke bolesti