SH3 i multiplo ponavljajući ankirinski domeni 3 (Shank3), znani i kao prolinom bogati sinapsno vezani protein 2 (ProSAP2), jest protein koji je kod ljudi kodiran genom SHANK3 sa hromosoma 22. Za ovaj gen opisane su i dodatne izoforme, ali još uvijek nisu eksperimentalno potvrđene.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 1.731 aminokiselina, a molekulska težina 184.667 Da.
1020304050 MDGPGASAVVVRVGIPDLQQTKCLRLDPAAPVWAAKQRVLCALNHSLQDA LNYGLFQPPSRGRAGKFLDEERLLQEYPPNLDTPLPYLEFRYKRRVYAQN LIDDKQFAKLHTKANLKKFMDYVQLHSTDKVARLLDKGLDPNFHDPDSGE CPLSLAAQLDNATDLLKVLKNGGAHLDFRTRDGLTAVHCATRQRNAAALT TLLDLGASPDYKDSRGLTPLYHSALGGGDALCCELLLHDHAQLGITDENG WQEIHQACRFGHVQHLEHLLFYGADMGAQNASGNTALHICALYNQESCAR VLLFRGANRDVRNYNSQTAFQVAIIAGNFELAEVIKTHKDSDVVPFRETP SYAKRRRLAGPSGLASPRPLQRSASDINLKGEAQPAASPGPSLRSLPHQL LLQRLQEEKDRDRDADQESNISGPLAGRAGQSKISPSGPGGPGPAPGPGP APPAPPAPPPRGPKRKLYSAVPGRKFIAVKAHSPQGEGEIPLHRGEAVKV LSIGEGGFWEGTVKGRTGWFPADCVEEVQMRQHDTRPETREDRTKRLFRH YTVGSYDSLTSHSDYVIDDKVAVLQKRDHEGFGFVLRGAKAETPIEEFTP TPAFPALQYLESVDVEGVAWRAGLRTGDFLIEVNGVNVVKVGHKQVVALI RQGGNRLVMKVVSVTRKPEEDGARRRAPPPPKRAPSTTLTLRSKSMTAEL EELASIRRRKGEKLDEMLAAAAEPTLRPDIADADSRAATVKQRPTSRRIT PAEISSLFERQGLPGPEKLPGSLRKGIPRTKSVGEDEKLASLLEGRFPRS TSMQDPVREGRGIPPPPQTAPPPPPAPYYFDSGPPPAFSPPPPPGRAYDT VRSSFKPGLEARLGAGAAGLYEPGAALGPLPYPERQKRARSMIILQDSAP ESGDAPRPPPAATPPERPKRRPRPPGPDSPYANLGAFSASLFAPSKPQRR KSPLVKQLQVEDAQERAALAVGSPGPGGGSFAREPSPTHRGPRPGGLDYG AGDGPGLAFGGPGPAKDRRLEERRRSTVFLSVGAIEGSAPGADLPSLQPS RSIDERLLGTGPTAGRDLLLPSPVSALKPLVSGPSLGPSGSTFIHPLTGK PLDPSSPLALALAARERALASQAPSRSPTPVHSPDADRPGPLFVDVQARD PERGSLASPAFSPRSPAWIPVPARREAEKVPREERKSPEDKKSMILSVLD TSLQRPAGLIVVHATSNGQEPSRLGGAEEERPGTPELAPAPMQSAAVAEP LPSPRAQPPGGTPADAGPGQGSSEEEPELVFAVNLPPAQLSSSDEETREE LARIGLVPPPEEFANGVLLATPLAGPGPSPTTVPSPASGKPSSEPPPAPE SAADSGVEEADTRSSSDPHLETTSTISTVSSMSTLSSESGELTDTHTSFA DGHTFLLEKPPVPPKPKLKSPLGKGPVTFRDPLLKQSSDSELMAQQHHAA SAGLASAAGPARPRYLFQRRSKLWGDPVESRGLPGPEDDKPTVISELSSR LQQLNKDTRSLGEEPVGGLGSLLDPAKKSPIAAARLFSSLGELSSISAQR SPGGPGGGASYSVRPSGRYPVARRAPSPVKPASLERVEGLGAGAGGAGRP FGLTPPTILKSSSLSIPHEPKEVRFVVRSVSARSRSPSPSPLPSPASGPG PGAPGPRRPFQQKPLQLWSKFDVGDWLESIHLGEHRDRFEDHEIEGAHLP ALTKDDFVELGVTRVGHRMNIERALRQLDGS
Funkcija Ovaj gen je član porodice Shank gena. Kodira protein koji sadrži pet interakcijskih domena ili motiva uključujući domen ankirinskog ponavljanja (ANK), src 3 domen (SH3), domen bogat prolinom i PDZ domen i sterilni α motiv (SAM). Shank proteini su proteini multidomenski skele postsinapsne gustine koji povezuju neurotransmiterske receptore, ionske kanale i druge membranske proteine sa aktinskim citoskeletom i signalnim putevima vezanim za G-protein. Također imaju ulogu u formiranju sinapse i sazrijevanju dendritske kičme.
Klinički značaj
Mutacije u ovom genu povezane su sa poremećajima iz spektra autizma. Ovaj gen često nedostaje kod pacijenata sa sindromom delecije 22q13.3 (Phelan-McDermid sindrom), iako ne u svim slučajevima.
Interakcije Pokazano je da SHANK3 reaguje sa ARHGEF7.
Mišji modeli Modeli mišjeg SHANK3 uključuju N-terminalne nokaute and a PDZ domain knock-out svi oni također pokazuju deficite socijalne interakcije i druge varijabilne fenotipove. Većina ovih miševa su homozigotni nokauti, dok su sve ljudske mutacije gena Shank3 bile heterozigotne.
U inducibilnom nokautu, obnavljanje ekspresije Shank3 kod odraslih miševa potaknulo je dendritski rast kičme i povratilo normalno ponašanje u njezi i dobrovoljnu društvenu interakciju. Međutim, ostali su deficiti smanjena lokomocija, anksioznost i rotarod. Obnavljanje ekspresije gena zametne linije spasilo je sve izmjerene fenotipove. Eksperimenti na različitim razvojnim prozorima sugerirali su da je rana intervencija učinkovitija u obnavljanju osobina ponašanja.
Pacovski modeli Pacovski model SHANK3 je razvijen korištenjem nukleaza cinkovog prsta ciljanog na egzon 6 domena ankirinskog ponavljanja (ANK). Delecija (–68bp) rezultirala je smanjenjem pune dužine proteina SHANK3a. Nije jasno da li je ekspresija drugih izoformi (b i c) SHANK3 pogođena u ovom modelu glodara. Mutantni pacovi shank3 imaju deficite u dugotrajnoj memoriji, ali ne i kratkoročnoj memoriji društvenog prepoznavanja, kao i deficitu pažnje. Ovi mutanti također imaju oštećenu sinapsnu plastičnost. Kod ljudi opisano je pet pacijenata koji imaju različite mutacije u egzonu 6 proteina SHANK3.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Phelan-McDermid or 22q13.3 deletion syndrome
Kategorija:Geni na hromosomu 22 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika