right|thumb|350px| AMPA receptor vezan za antagonist glutamata, prikazujući N-kraj , vezivanje liganda i transmembranski domen, PDB 3KG2 α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionske kiseline (AMPA receptor, AMPAR ili kviskvalatni receptor) je ionotropni glutamatni receptor (iGluR) i pretežno natrijski ionski kanal koji posreduje brzu ekscitatornu neurotransmisiju u centralnom nervnom sistemu (CNS). Njegova aktivacija neurotransmiterom glutamatom olakšava brzu neuronsku komunikaciju, bitnu za različite moždane funkcije, uključujući učenje i pamćenje. Njegovo ime je izvedeno iz sposobnosti da se aktivira vještačkim analogom glutamata AMPA. Receptor su Watkins i kolege prvobitno nazvali "receptor kviskvalata" po prirodno prisutnom agonistu kviskvalne kiseline. Kasnije je receptor označen kao "AMPA receptor" nakon razvoja selektivnog agonista AMPA od strane Tagea Honorea i kolega na Kraljevskoj danskoj farmaceutskoj školi u Kopenhagenu. Struktura i funkcija

Sastav podjedinica AMPAR proteini se sastoje od četiri tipa podjedinica kodiranih različitim genima, označenim kao GRIA1 (GluA1 ili GluR1), GRIA2 (GluA2 ili GluR2), GRIA3 (GluA3 ili GluR3) i GRIA4 (GluA4 ili GluRA-D2), koji se kombinuju i formiraju tetramerni protein tetramerne strukture. Većina AMPAR proteina su heterotetramerni, koji se sastoje od simetričnog 'dimera dimera' GluA2 i GluA1, GluA3 ili GluA4. Dimerns dimerizacija počinje u endoplazmatskom retikulumu interakcijom N-terminalnih LIVBP domena, a zatim se "zatvara" kroz domen koji veže ligand u transmembransku ionsku poru.

Konformacija proteinske podjedinice u plazmatskoj membrani izazvala je kontroverze neko vrijeme. Dok je aminokiselinska sekvenca podjedinice ukazivala na to da postoje četiri transmembranske proteinskog domena (dijelovi proteina koji prolaze kroz plazmamembranu), proteini koji interaguju sa podjedinicom ukazivali su na to da je N-terminalni ekstracelularni, dok je C-terminalni intracelularni. Međutim, ako bi svaki od četiri transmembranske domene prošao skraćenim putem kroz plazmamembranu, tada bi dva kraja morala biti na istoj strani membrane. Na kraju je otkriveno da drugi "transmembranski" domen (M2) ne prolazi u potpunosti kroz membranu, već umjesto toga formira reentrantnu heliks-petlja, doprinoseći poru receptora koja provodi ione. Domen se savija nazad u sebe unutar membrane i vraća se na unutarćelijsku stranu. Domen se savija nazad u sebe unutar membrane i vraća se na unutarćelijsku stranu. Kada se četiri podjedinice tetramera spoje, ovaj drugi membranski domen formira poru receptora propusnu za ione. Petlja M2 ima ključnu ulogu u formiranju selektivnog filtera ionskog kanala, pri čemu spiralni dijelovi M2 doprinose hidrofobnim interfejsima između AMPAR podjedinica u ionskom kanalu.

AMPAR podjedinice se najviše razlikuju po svojoj C-terminalnoj sekvenci, koja određuje njihove interakcije sa proteinima skele. Sve AMPAR podjedinice sadrže PDZ-vezujuće domene, ali se razlikuje za koju PDZ-domen se vežu. Naprimjer, GluA1 se veže za SAP97 putem SAP97-ove PDZ domena klase I, dok se GluA2 veže za PICK1 i protein koji interraguje s glutamatnim receptorom (GRIP)|GRIP/ABP. Važno je napomenuti da se AMPAR-ovi ne mogu direktno vezati za zajednički sinapsni protein PSD-95 zbog nekompatibilnih PDZ domena, iako interraguju s PSD-95 putem stargazina (prototipski član TARP porodice pomoćnih AMPAR podjedinica).

Fosforilacija AMPAR-ova može regulisati lokalizaciju kanala, provodljivost i vjerovatnoću otvaranja. GluA1 ima četiri poznata mjesta fosforilacije na serinu 818 (S818), S831, treoninu 840 i S845 (ostale podjedinice imaju slična mjesta fosforilacije, ali GluR1 je najopsežnije proučavan). S818 se fosforilira pomoću protein-kinaze C (PKC) i neophodan je za dugoročnu potencijaciju (LTP; za ulogu GluA1 u LTP-u, pogledajte dolje). S831 se fosforilira pomoću CaMKII i PKC tokom LTP-a, što pomaže u isporuci AMPAR-a koji sadrži GluA1 do sinapse, i povećava njihovu provodljivost kroz jedan kanal. Lokacija T840 je nedavno otkrivena i povezana je s LTD-om. Konačno, S845 se fosforilira pomoću protein kinaze A (PKA) koja reguliše njegovu vjerovatnoću otvaranja.

Mehanizam djelovanja AMPA receptori su sastavni dio brze ekscitacijske neurotransmisije u CNS-u. Svaki receptor je tetramer sastavljen od četiri podjedinice, od kojih svaka pruža mjesto vezivanja za agoniste poput glutamata. Domen koji veže ligand formiran je N-terminalnim repom i vanćelijskom petljom između transmembranskih domena tri i četiri. Sastav podjedinica značajno utiče na funkcionalna svojstva receptora, uključujući permeabilnost iona i kinetiku otvaranja kanala.

Vezivanje agonista i aktivacija kanala Nakon vezivanja glutamata, ove dvije petlje se kreću jedna prema drugoj, što dovodi do otvaranja pora. Kanal se otvara kada su dva mjesta zauzeta, i povećava svoju struju kako se zauzima sve više mjesta vezivanja. Ovaj otvor omogućava priliv natrija (Na⁺) i, ovisno o sastavu podjedinice, kalcijevih (Ca²⁺) iona u postsinapsni neuron, što dovodi do depolarizacija i širenja ekscitatornih signala. Nakon otvaranja, kanal može proći kroz brzu desenzibilizaciju, zaustavljajući struju.

Mehanizam desenzibilizacije Mehanizam desenzibilizacije nastaje zbog male promjene ugla jednog od dijelova mjesta vezivanja, zatvarajući poru. AMPAR-ovi se brzo otvaraju i zatvaraju (1 ms), te su stoga odgovorni za većinu brzog ekscitatornog postsinapsnog prijenosa u centralnom nervnom sistemu.

Sastav podjedinice i propusnost iona Propusnost AMPAR-a za kalcij i druge katione, kao što su natrij i kalij, određuje se GluA2 podjedinicom. Ako AMPAR-u nedostaje GluA2 podjedinica, tada će biti propustljiv za natrij, kalij i kalcij. Prisustvo GluA2 podjedinice učinit će kanal nepropusnim za kalcij. To se određuje post-transkripcijaskom modifikacijom — editiranje RNK — mjesta uređivanja Q-u-R GluA2 iRNK. Ovdje, A→I uređivanje mijenja nenabijenu aminokiselinu glutamin (Q) u pozitivno nabijeni arginin (R) u ionskom kanalu receptora. Pozitivno nabijena aminokiselina na kritičnoj tački čini energetski nepovoljnim ulazak kalcija u ćeliju kroz poru. Gotovo sve GluA2 podjedinice u CNS-u su pretvorene u GluA2(R) oblik. To znači da su glavni ioni koje kontrolišu AMPAR-ovi natrij i kalij, što razlikuje AMPAR-ove od NMDA receptora (drugih glavnih ionotropnih glutamatnih receptora u mozgu), koji također omogućavaju priliv kalcija. Međutim, i AMPA i NMDA receptori imaju ravnotežni potencijal blizu 0 mV. Predlaže se da sprečavanje ulaska kalcija u ćeliju nakon aktivacije AMPAR-ova koji sadrže GluA2 štiti od eksitotoksičnosti. Sastav podjedinica AMPAR-a je također važan za način na koji se ovaj receptor modulira. Ako AMPAR-u nedostaju GluA2 podjedinice, onda je podložan blokiranju na način koji zavisi od napona od strane klase molekula koje se nazivaju poliamini. Dakle, kada je neuron na depolarizovanom membranskom potencijalu, poliamini će jače blokirati AMPAR kanal, sprečavajući protok kalijevih iona kroz pore kanala. Stoga se za AMPAR-e kojima nedostaje GluA2 kaže da imaju unutrašnju ispravljajuću I/V krivulju, što znači da propuštaju manje vanjske nego ulazne struje na ekvivalentnoj udaljenosti od reverznog potencijala. Kalcij-propusni AMPAR-ovi se obično nalaze rano tokom postneonatusnog razvoja na neokortikalnim piramidalnim neuronima, nekim interneuronima ili u dopaminskim neuronima ventralnog tegmentalnog područja nakon izlaganja ovisnosti.

Uz editiranje RNK, alternativno splajsovanje omogućava niz funkcionalnih podjedinica AMPA receptora izvan onoga što je kodirano u genomu. Drugim riječima, iako je jedan gen (GRIA1–GRIA4) kodiran za svaku podjedinicu (GluA1–GluA4), prerada nakon transkripcije iz DNK omogućava da se neki egzoni transliraju naizmjenično, što dovodi do nekoliko funkcionalno različitih podjedinica iz svakog gena.

Flip/flop sekvenca je jedan takav zamjenjivi ekson. Sekvenca od 38 aminokiselina koja se nalazi prije (tj. prije N-kraja od) četvrte membranskog domena u sve četiri AMPAR podjedinice, određuje brzinu desenzibilizacije receptora, kao i brzina kojom se receptor resenzibilizira i stopa zatvaranja kanala. Flip oblik je prisutan u prenatalnim AMPA receptorima i daje produženu struju kao odgovor na aktivaciju glutamata.

Sinapsna plastičnost AMPA receptori (AMPAR) su i glutamatni receptori i kationski ionski kanali koji su sastavni dio neuroplastičnosti i sinape trasnnsmisije na mnogim postsinapsnim membranama. Jedan od najšire i najtemeljitije istraženih oblika plastičnosti u nervnom sistemu poznat je kao dugotrajna potencijacija (LTP). Postoje dvije neophodne komponente LTP-a: presinapsno oslobađanje glutamata i postsinapsna depolarizacija. Stoga se LTP može eksperimentalno inducirati u parnom elektrofiziološkom snimanju kada se presinapsna ćelija stimuliše da oslobađa glutamat na postsinapsnoj ćeliji koja je depolarizovana. Tipičan protokol indukcije LTP-a uključuje stimulaciju "tetanusa", što je stimulacija od 100 Hz tokom jedne sekunde. Kada se ovaj protokol primijeni na par ćelija, vidjet će se kontinuirano povećanje amplitude ekscitatornog postsinapsnog potencijala (EPSP) nakon tetanusa. Ovaj odgovor je zanimljiv jer se smatra fiziološkom korelacijom za učenje i pamćenje u ćeliji. U stvari, pokazano je da se, sljedeći paradigmu izbjegavanja jednog uparenog signala kod miševa, LTP može zabilježiti u nekim hipokamusnim sinapsama in vivo.

Molekularna osnova LTP-a je opsežno proučavana, a pokazalo se da AMPAR-i imaju integralnu ulogu u tom procesu. I GluR1 i GluR2 imaju važnu ulogu u sinapsnoj plastičnosti. Sada je poznato da je osnovna fiziološka korelacija za povećanje veličine EPSP-a postsinapsna pojačana regulacija AMPAR-a na membrani, što se postiže interakcijama AMPAR-a s mnogim ćelijskim proteinima.

Najjednostavnije objašnjenje za LTP je sljedeće (pogledajte članak dugoročna potencijacija za mnogo detaljniji prikaz). Glutamat se veže za postsinaptičke AMPAR-e i drugi glutamatni receptor, NMDA receptor (NMDAR). Vezivanje liganda uzrokuje otvaranje AMPAR-a, a Na+ teče u postsinaptičku ćeliju, što rezultira depolarizacijom. NMDAR-i, s druge strane, se ne otvaraju direktno jer su njihove pore zatvorene pri mirovanju membranskog potencijala Mg2+ ionima. NMDAR-i se mogu otvoriti samo kada depolarizacija iz aktivacije AMPAR-a dovede do odbijanja kationa Mg2+ u vanćelijski prostor, omogućavajući pori da propušta struju. Međutim, za razliku od AMPAR-a, NMDAR-i su propusni i za Na+ i za Ca2+. Ca2+ koji ulazi u ćeliju pokreće pojačanu regulaciju AMPAR-a na membranu, što rezultira dugotrajnim povećanjem veličine EPSP-a koji leži ispod LTP-a. Ulazak kalcija također fosforilira CaMKII, koji fosforilira AMPAR-e, povećavajući njihovu jednokanalnu provodljivost.

Transport AMPA receptora

Molekularni i signalni odgovor na stimuluse koji induciraju LTP Mehanizam za LTP je dugo bio tema debate, ali su se nedavno mehanizmi složili oko određenog konsenzusa. AMPAR-i igraju ključnu ulogu u ovom procesu, jer je jedan od ključnih pokazatelja indukcije LTP-a povećanje omjera AMPAR-a i NMDAR-a nakon visokofrekventne stimulacije. Ideja je da se AMPAR-i prenose iz dendrita u sinapsu i ugrađuju kroz neke serije signalnih kaskada. thumb|left|x250px| Regulacija AMPAR prometa do postsinaptičke gustoće kao odgovor na stimuluse koji induciraju LTP|Regulacija AMPAR prometa do postsinaptičke gustoće kao odgovor na stimuluse koji induciraju LTP