Plastičnost zavisna od vremena pojave šiljaka (STDP) je biološki proces koji prilagođava snagu sinapsnih veza između neurona na osnovu relativnog vremena pojave njihovih akcionih potencijala (ili šiljaka). To je vremenski osjetljiv oblik sinapsne plastičnosti, što znači da je efikasnost sinapsnog prijenosa modificirana vremenom neuronske aktivnosti. Kada presinapsni neuron konstantno aktivira signal neposredno prije postsinapsnog neurona, veza se obično pojačava - proces poznat kao dugoročna potencijacija (LTP). Ako se vrijeme obrne i presinapsni neuron aktivira signal nakon postsinapsnog, veza se oslabljuje kroz dugoročnu depresiju (LTD).
STDP se smatra ključnim mehanizmom u učenju i formiranju pamćenja i pomaže u objašnjavanju razvoja neuronskih krugova zavisnih od aktivnosti. Primijećen je u više regija mozga, uključujući hipokampus, neokorteks i vidni sistem, te je široko implementiran u računarskim modelima biološki inspirisanih algoritama učenja i mrežne dinamike.
STDP se razvija rano u životu, pomažući u usavršavanju senzornih mapa i uspostavljanju funkcionalne povezanosti tokom kritičnih perioda. Proces zavisi od molekularnih mehanizama kao što je NMDA receptorom-posredovana kalcijska signalizacija i na njega utiču lokacija sinapsi i neuromodulatori poput dopamina i acetilholina.
Varijante STDP-a pronađene su na inhibitornim sinapsama i kao odgovor na složene obrasce šiljaka. Proces također interraguje s drugim oblicima plastičnosti, uključujući učenje zasnovano na brzini, homeostatsku regulaciju i strukturno remodeliranje. Poremećaji u STDP-u povezani su s neurološkim i psihijatrijskim stanjima kao što su Alzheimerova bolest, sindrom fragilnog X, epilepsija i Parkinsonova bolest
Mehanizam Plastičnost zavisna od vremena šiljaka (STDP) zavisi od preciznog vremena akcijskih potencijala (šiljaka) između presinapsnih i postsinapsnih neurona, otuda i naziv: "plastičnost zavisna od vremena šiljaka". Ako se presinapsni pojavi neposredno prije postsinapsnog šiljka - obično unutar prozora od 10 do 20 milisekundi - sinapsa se jača, proces poznat kao dugoročna potencijacija (LTP). Ako presinapsni slijedi postsinapsni šiljak, sinapsa se slabi, što rezultira dugoročnom depresijom (LTD). Ovo podešavanje sinapsne snage, zavisno od vremena, omogućava neuronima da pojačaju ulazne signale koji su vjerovatno doprinijeli njihovoj aktivaciji, dok istovremeno slabe one koji nisu bili uzročno uključeni.
Učinak STDP-a je kumulativan: ponovljena uparivanja uzročno tempiranih šiljaka jačaju relevantne sinapse, dok drugi slabe tokom vremena. Na kraju, ovo dovodi do selektivnog zadržavanja podskupa ulaznih signala, posebno onih koji se obično aktiviraju zajedno unutar uskih vremenskih prozora. Kao rezultat toga, neuron se podešava da detektuje i preferencijalno reaguje na ulazne obrasce koji dosljedno prethode njegovoj vlastitoj aktivaciji, što može odražavati značajne ili prediktivne karakteristike okoline. thumb|280x280px|Priliv kalcija putem NMDA receptora aktivira CaMKII, što pokreće signalne kaskade koje uključuju GTPaze Rho porodice, prvenstveno RhoA i Cdc42. Ovi putevi regulišu proteine koji vežu aktin, kao što su kofilin i profilin. Tokom prelazne faze, LIMK1 fosforilira ADF/kofilin, inhibirajući depolimerizaciju aktina, proširujući volumen dendritičnih spina i doprinoseći indukciji LTP-a. Ulazak kalcija kroz NMDA receptore aktivira CaMKII, koji pokreće signalne kaskade koje uključuju GTPaze Rho porodice, prvenstveno RhoA i Cdc42. Ovi putevi regulišu proteine koji vežu aktine, kao što su kofilin i profilin. Tokom prelazne faze, LIMK1 fosforilira ADF/kofilin, inhibirajući depolimerizaciju aktina, povećavajući volumen dendritskih spina i doprinoseći indukciji LTP-a.]] Na molekularnom nivou, STDP je prvenstveno posredovan N-metil-D-aspartat receptorima (NMDA receptori) koji se nalaze na postsinapsnoj membrani. Ovi receptori funkcionišu kao detektori slučajnosti: oni zahtijevaju i oslobađanje glutamata iz presinapsnog terminala i dovoljnu depolarizaciju postsinapsne membrane da bi se u potpunosti aktivirali. Kada su ovi uslovi ispunjeni - kao što je kada povratni akcijski potencijal slijedi sinapsni ulaz – NMDA receptorski kanal se otvara, omogućavajući kalcijskim ionima da uđu u postsinapsnu ćeliju.
Amplituda i trajanje kalcijskog influksa određuju smjer sinapsnih promjena. Brzi kalcijski tranzijenti visoke amplitude obično pokreću LTP putem aktivacije kalcij-senzitivnih kinaza, dok su niži, produženi nivoi kalcija povezani sa LTD, dijelom zbog aktivacije fosfataza. Pravilo vremena šiljaka stoga oblikuju intracelularne signalne kaskade koje prevode kalcijeve signale u dugoročne strukturne ili biohemijske promjene na sinapsi.
Iako su mehanizmi LTP-a relativno dobro shvaćeni, putevi koji leže u osnovi LTD-a zavisnog od vremena šiljaka mogu varirati. LTD može uključivati naponski zavisan ulazak kalcija kroz druge kanale, aktivaciju metabotropnih glutamatnih receptora ili oslobađanje retrogradnih glasnika kao što su endokanabinoidi. U nekim sinapsama, presinapsnii NMDA receptori također doprinose LTD-u moduliranjem oslobađanja neurotransmitera.
Specifičan oblik prozora učenja STDP-a - krivulje koja povezuje razliku u vremenu šiljaka sa sinapsnom promjenom - razlikuje se u različitim regijama mozga i tipovima ćelija. Mnoge sinapse pokazuju asimetrični prozor koji favorizira LTP za vrijeme prije-prije-poslije i LTD za vrijeme nakon-prije-poslije. Međutim, druge sinapse pokazuju simetrične, anti-Hebbove ili frekvencijski zavisne obrasce, posebno pod različitim neuromodulatornim uslovima ili u inhibitornim krugovima.
STDP u inhibitornim sinapsama Većina ranih istraživanja STDP-a fokusirala se na ekscitatorne (glutamatergične) sinapse, ali plastičnost zavisna od vremena javlja se i na inhibitornim sinapsama. Međutim, pravila STDP-a na GABAergičkim sinapsama mogu se značajno razlikovati od njihovih ekscitatornih pandana. U mnogim slučajevima, inhibitorni STDP je anti-Hebbovska ili zavisan od težine na suprotan način. Naprimjer, u korteksnim krugovima, brzo rastući parvalbumin-pozitivni interneuroni koji sinapsiraju na piramidalne ćelije pokazuju promjene sinapsne snage zavisne od vremena. Kada se interneuron aktivira nešto prije postsinapsnog piramidalnog neurona, pružajući inhibiciju unaprijed, inhibitorna sinapsa je oslabljena, proces poznat kao inhibitorna dugoročna depresija. Nasuprot tome, ako se interneuron aktivira nakon ili sa dužim zakašnjenjem u odnosu na piramidalni neuron, sinapsa je ojačana, što rezultira inhibitornom dugoročnom potencijacijom.
Ovo je prvi put demonstrirano na neokorteksu glodara sa uparenim snimcima: gotovo sinhrono paljenje proizvelo je inhibitornu dugoročnu potencijaciju, ali ako je inhibitorni neuron konstantno vodio ekscitacijsku ćeliju za nekoliko milisekundi, veza je pretrpjela trajnu depresiju. Takva pravila vremena za inhibitorni STDP su u suštini jasnna slika klasičnog ekscitacijskog STDP-a i služe za modulaciju ekscitabilnosti kola. Jačanje inhibitorne sinapse kada se aktivira nakon ekscitacijskog neurona može se protumačiti kao pojačavanje inhibicije povratne sprege, dok njeno slabljenje kada se aktivira prije ekscitacijskog neurona smanjuje inhibiciju unaprijed, potencijalno omogućavajući ekscitacijskom neuronu da se lakše aktivira u budućnosti. Fiziološke uloge inhibitornog STDP-a se još uvijek razjašnjavaju. Čini se da je jedna važna funkcija fino podešavanje ekscitacijsko-inhibicijske ravnoteže u neuronskim mrežama. Pokazalo se da promjene zavisne od vremena na inhibitornim sinapsama doprinose plastičnosti senzorne mape. Naprimjer, u slušnom korteksu, plastičnost inhibitornih sinapsi koje slijede specifične protokole za određivanje vremena impulsa povezana je s remapiranjem preferencija neuronskih frekvencija, što implicira da inhibitorni STDP sudjeluje u iskustveno ovisnoj reorganizaciji receptivnih polja. thumb|405x405px| Endokanabinoidi oslobođeni iz postsinaptičkog neurona moduliraju sinaptičku snagu. U homosinaptičkoj plastičnosti, ovi efekti su ograničeni na aktivnu sinapsu, dok u heterosinaptičkoj plastičnosti signalizacija može utjecati na susjedne, neaktivne sinapse. (Pogledajte odjeljak "Interakcija s drugim oblicima plastičnosti" za više detalja) Štaviše, različiti molekularni mehanizmi leže u osnovi STDP-a na inhibitornim sinapsama. Za razliku od ekscitatornog LTP/LTD-a (često ovisnog o NMDA receptorima), inhibitorna dugoročna plastičnost može zahtijevati retrogradnu signalizaciju i neuromodulatore. U hipokampusnim CA1 piramidalnim ćelijama, utvrđeno je da STDP protokol koji inducira dugoročnu depresiju GABAergičkih sinapsi ovisi o oslobađanju endokanabinoida i aktivaciji presinapsnih M2 muskarinskih acetilholinskih receptora. U ovom slučaju, precizno tempirani postsinapsni šiljci pokreću sintezu endokanabinoida koji djeluju na CB1 receptore na interneuronskim terminalima, smanjujući oslobađanje GABA, mehanizam koji se sasvim razlikuje od NMDA-zavisnog ekscitatornog STDP-a. Takvi zahtjevi ističu da inhibitorni STDP često aktivira metaplastične faktore otvaranja (npr. holinergički tonus ili kanabinoidnu signalizaciju) da bi se dogodili.
Sveukupno, STDP u inhibitornim sinapsama dodaje važnu paradigmu plastičnosti: omogućava prilagođavanje inhibicije u neuronskim krugovima ovisno o aktivnosti, dopunjujući ekscitacijsku plastičnost i osiguravajući da se vrijeme inhibicije u odnosu na ekscitaciju može optimizirati kroz iskustvo.
Neuromodulacija STDP Neuromodulatori snažno utiču na STDP, modificiranjem pravila vremena koja određuju da li je sinapsa ojačana ili oslabljena. Ove promjene zavise od širih stanja mozga, kao što su uzbuđenje, pažnja ili nagrada, omogućavajući da se sinapsna plastičnost prilagodi kontekstu ponašanja. Eksperimentalne studije su pokazale da prisustvo neuromodulatornih signala (kao što su dopamin, acetilholin, noradrenalin, serotonin itd.) može aktivirati ili promijeniti ishod STDP-a. Naprimjer, u hipokampusnim i kortikalnim presjecima, aktivacija β-adrenergičkih receptora može pretvoriti ono što bi normalno bilo LTD-inducirano vrijeme u neto LTP. Jedna studija je pokazala da primjena izoproterenola (β-adrenergičkog agonista) tokom STDP indukcijskog protokola ukida LTD koji bi se javio kada bi postsinapsni šiljci slijedili presinapsne šiljke (post-pre uparivanje), te umjesto toga rezultira potencijacijom za sve testirane intervale vremena šiljaka. U suštini, adrenergička neuromodulacija je produžila prozor potencijacije i spriječila LTD, zaobilazeći uobičajene vremenske zahtjeve. Ovo otkriće se poklapa sa širim principom: neuromodulatori koji aktiviraju cAMP/PKA puteve (poput norepinefrina putem β receptora ili dopamina putem D1 receptora) imaju tendenciju da usmjere siapsnuu plastičnost prema potencijaciji, dok drugi signali mogu usmjeriti prema depresiji.
Acetilholin i dopamin pružaju primjer sekvenne neuromodulacije STDP-a. Acetilholin (koji djeluje uglavnom putem muskarinskih receptora u prednjem mozgu) može usmjeriti STDP prema depresiji, naprimjer, snižavanjem praga za indukciju LTD-a ili sužavanjem LTP prozora. Ovo se može dogoditi tokom istraživačkih ili pažljivih stanja kada je acetilholin visok. Ako nakon toga slijedi nagrada ili značajan ishod, dopamin se oslobađa i može invertirati sinapsne promjene od depresije do potencijacije. U eksperimentima s hipokampusom, početno uslovljavanje u prisustvu acetilholina rezultiralo je slabljenjem sinapsi, ali naknadna primjena dopamina pretvorila je taj LTD u LTP. Štaviše, dopamin može proširiti vremenski prozor STDP-a za potencijaciju, pa čak i spasiti LTP ako se da ubrzo nakon uparivanja šiljaka, efektivno prenoseći signal vremena nagrade na STDP. Ova modulacijska sekvenca (ACh nakon čega slijedi dopamin) predložena je kao ćelijski mehanizam za povezivanje senzornih znakova ili radnji sa odgođenom nagradom, prvo omogućavajući sinapsama da se smanje, a zatim ih pojačavaju ako je ishod pozitivan.