thumb|230px|Representación de un prion bovino. thumb|230px|Representación de un prion humano. Un prion es una proteína mal plegada capaz de transmitir su forma mal plegada a otras variedades de la misma proteína. Produce las encefalopatías espongiformes transmisibles, que son un grupo de enfermedades neurológicas degenerativas tales como la tembladera, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el insomnio familiar fatal y la encefalopatía espongiforme bovina. Los priones son considerados agentes infecciosos y su forma intracelular no contiene ácido nucleico.
La proteína priónica (abreviada como PrNp) es una glicoproteína presente de forma natural en muchas células (se denomina PrPc), pero puede convertirse en patogénica (PrPSc) como consecuencia de la alteración de su estructura secundaria, lo que conduce a un incorrecto plegamiento de su estructura terciaria. A diferencia del resto de los agentes infecciosos (hongos, bacterias, virus, viroides, etc.), que contienen ácidos nucleicos (ya sea ADN, ARN, o ambos), un prion solamente está compuesto por aminoácidos y no presenta material genético. En comparación con los otros agentes infecciosos mencionados que son autónomos de su huésped, los priones se originan de la mala síntesis proteica del gen PRNP. Sin embargo, se desconoce por qué se pueden transmitir entre individuos, ya que las enfermedades causadas por priones son consideradas un tipo de enfermedad genética.
El prion, palabra acuñada en 1982 por Stanley B. Prusiner al investigar una serie de enfermedades de carácter crónico e irreversibles que afectaban al sistema nervioso central, es un acrónimo inglés derivado de las palabras proteína e infección. Dichas proteínas mutadas forman agregados supramoleculares y son patógenas con plegamientos anómalos ricos en láminas beta, y autorreproducibles.
Los priones se propagan mediante la transmisión de proteínas anómalas con mal plegamiento. Cuando un prion entra en un organismo sano, actúa sobre la forma normal del mismo tipo de proteína existente en el organismo, modificándola y convirtiéndola en prion. Estos priones recién formados pueden pasar a convertir más proteínas, provocando una reacción en cadena que produce grandes cantidades de la proteína prion. Todos los priones conocidos inducen la formación de amiloides plegado, en los que actúan polimerasas formando un agregado que consiste en apretadas hojas β. El período de incubación de las enfermedades prionicas se determina por la tasa de crecimiento exponencial asociados con la replicación de priones, que es un equilibrio entre el crecimiento lineal y la rotura de los agregados (hay que tener en cuenta que la propagación del prion depende de la presencia de la proteína normalmente plegada en la que los priones pueden inducir plegamiento. Los organismos que no expresan la forma normal de la proteína prionica no pueden desarrollar o transmitir la enfermedad).
Función de los priones en estado no patógeno (PrPc) thumb|230px|Ciclo autorreplicante de los priones. A pesar de que actualmente hay muy poca información sobre la función que tiene la proteína PrPc (estado no patógeno), algunos experimentos han demostrado que tienen un papel activo en el correcto desarrollo neuronal, que es una proteína capaz de unir específicamente Cu2+ (procesos rédox), y también se han relacionado los priones con proteínas de transducción de señales, la adhesión celular y la regulación y distribución de los receptores de acetilcolina.
Historia
Las primeras referencias a las enfermedades espongiformes transmisibles se remontan al , cuando varios ganaderos europeos describieron una enfermedad neurodegenerativa letal que afectaba a las ovejas y a las cabras, mal al que se denominó «tembladera». El cerebro de estos animales presentaba un aspecto de esponja, de donde proviene el término «espongiforme». A principios del se describieron los primeros casos de encefalopatía espongiforme en el ser humano, y la enfermedad se bautizó con el nombre de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Posteriormente se demostró que estas enfermedades eran transmisibles. El agente patógeno, el prion, fue descubierto en 1982 por Stanley Prusiner, quien demostró que se trataba de partículas puramente proteicas sin ácido nucleico. En 1997 le fue otorgado el Premio Nobel de Fisiología o Medicina.
Prusiner sometió los priones a distintos tratamientos para alterar las proteínas o los ácidos nucleicos, intentando alterar su capacidad infecciosa. Observó que perdían infectividad si se trataban con fenol (agentes desnaturalizantes de las proteínas, pero no de los ácidos nucleicos), aunque eran resistentes a algunos de los procesos de degradación proteica (como las enzimas proteasas). Sin embargo, si los sometía a la acción de enzimas que atacaban específicamente a los ácidos nucleicos (nucleasas para ADN y ARN), a radiación UV o a la modificación con hidroxilamina, las partículas no perdían su infectividad. Estos estudios indicaron que los priones eran partículas patógenas de naturaleza proteica y sin ácido nucleico. Prusiner consiguió, más adelante, infectar con el prion de la tembladera PrPSc (que causa el prurito lumbar en ovejas) a ratones, consiguiendo un modo para reproducir, obtener y estudiar los priones posteriormente y más a fondo.
Clasificación
Los priones se han detectado en los mamíferos y en las levaduras. Los priones de levaduras no se consideran patógenos. Se han descrito las siguientes proteínas prionicas:
Priones de mamíferosVertebrate prions subviral agents Comité Internacional de Taxonomía de Virus. Scrapie prion TME prion CWD prion BSE prion FSE prion EUE prion Kuru prion CJD prion vCJD prion GSS prion FFI prion Priones de levadurasFungal prions subviral agents Comité Internacional de Taxonomía de Virus. URE3 prion PSI prion Het-s prion PIN prion β prion SWI prion OCT prion MOT3 prion ISP prion GAR+ prion MOD+ prion
Características de los priones
Una vez obtenido el prion responsable de la patología, comenzó a dilucidarse su estructura. Se trata de una glucoproteína de 27-30 kD, que tiene la misma estructura primaria que una proteína similar presente en el cerebro de la oveja. La modificación estructural, no genética, se debe a un proceso de postraducción. Esto se presenta en funciones muy especiales.
El gen codificando del prion PrPc (gen PRNP) se localiza en el brazo corto del cromosoma 20, no tiene intrones y es un gen autosómico dominante. Se expresa en el tejido neuronal, cardíaco, muscular, pancreático y hepático.
El plegamiento erróneo de la PrPc a PrPSc confiere a la PrPSc dos propiedades que la diferencian de la PrPc: la resistencia parcial a la digestión por proteasas y su insolubilidad. Estas dos propiedades hacen que la PrPSc sea estable y la capacitan para poder formar agregados proteicos responsables de la acumulación de PrPSc en forma de placas amiloides en el tejido nervioso.MATHEWS, Christopher K., VAN HOLDE, K. F., AHERN, Kevin G. Bioquímica 2002, Ed. Pearson Las principales diferencias entre la forma normal del prion, PrPc, y la forma patógena, PrPSc son las siguientes: PrPc PrPSc Estructura helicoidal α (4 regiones de proteína globular) Estructura laminar β (proteína plana)Susceptible a proteasas Resistente a proteasas Proteína monomérica Agregados proteicos Monómeros estables Monómeros poco estables (agregados amiloides) Resistencia normal Resistencia extrema a la radiación y disolventes fuertes Soluble en detergentes Insoluble en detergentes
Es importante destacar que tanto las PrPc como las PrPSc tienen la misma secuencia de aminoácidos, pues derivan del mismo gen.
Contagio de la estructura en lámina beta y formación de placas amiloides
Una proteína globular en forma de hélice alfa de una membrana neuronal entra en contacto con una proteína PrPSc, que actúa de agente infeccioso haciendo que la PrPc adquiera estructura plana en forma de lámina beta, es decir, pasará a ser una PrPSc. Como consecuencia de este cambio conformacional, la nueva proteína no puede ser degradada y actúa como agente infeccioso sobre otros PrPc provocando el mal plegamiento de una manera exponencial. Este hecho es el causante de la acumulación de agregados de PrPSc en forma de placas amiloides, agregados proteicos patógenos que se acumulan en forma de fibras insolubles y que matan las neuronas produciendo agujeros en el cerebro.
thumb|Paciente ECJ, espongiosis a nivel del lóbulo temporal.
Mecanismo de contagio
No se sabe con exactitud cómo la PrPc pasa a ser PrPSc. Una de las hipótesis es la creación de radicales -SH, cambiando unos aminoácidos presentes comúnmente en las hélices alfa (encontradas en alto porcentaje en las PrPc) por otros, normalmente entre cisteínas que pueden formar puentes disulfuro, hecho que da lugar a un cambio conformacional y dando lugar a un aumento en la proporción de láminas beta.
Según las hipótesis actuales, los aminoácidos que actúan en el cambio conformacional son la metionina, por su capacidad de crear enlaces disulfuro por su radical –SH, así como la cisteína; y la valina, por su proximidad atómica a la Met y Cys.
En el laboratorio se pueden romper los puentes disulfuro mediante dos mecanismos: a partir de la oxidación con ácido perfórmico o mediante la rotura con beta-mercaptoetanol y posterior acetilación con iodoacetato.
Otras hipótesis señalan que la sustitución del aminoácido leucina por prolina puede ser el posible responsable de la desestabilización de la hélice alfa de la proteína y su transformación en agente patógeno, ya que la presencia de prolina impide la formación de esta estructura secundaria; de tal modo que el porcentaje de hélice alfa disminuye de las PrPc a las PrPSc y aumenta considerablemente el de lámina beta.
Transporte hacia el cerebro
A partir de una ingesta contaminada, el agente patógeno es transportado por el epitelio intestinal, desde donde entra a las células M (especializadas en el transporte de macromoléculas y partículas a través de las células del epitelio intestinal) mediante transcitosis. A continuación, el agente entra dentro de las células migratorias y de los macrófagos (sistema inmunitario). Una vez reconocido, se sintetiza un anticuerpo contra el prion, pero no tiene ninguna eficacia, causa por la cual el prion es transportado por el sistema inmunitario y se acumula en el bazo y los ganglios linfáticos, que están muy inervados. Este hecho produce el contagio al tejido nervioso y la consecuente muerte neuronal y por ello, el cerebro adquiere un aspecto esponjoso.
La muerte neuronal se produce porque las PrPSc son insolubles y resistentes a las proteasas de los lisosomas. Este hecho explica la acumulación de PrPSc en los lisosomas, produciendo un aumento de volumen y la consecuente lisis de los lisosomas que acidifican la célula produciendo su muerte.
Enfermedades prionicas
Hay tres formas de enfermedades producidas por priones: formas esporádicas de la enfermedad, que aparecen sin causa aparente y actualmente no tienen explicación científica; formas infecciosas, que son consecuencia de la interacción de la PrPSc sobre la PrPc, que provoca su transformación en PrPSc y formas hereditarias provocadas por alteraciones genéticas que facilitan el plegamiento erróneo de la PrPc.
En los animales
thumb|250px|Una postura errónea (y la alteración de la marcha) en ovejas infectadas de tembladera.