La taquifilaxia es un fenómeno farmacológico caracterizado por la disminución rápida del efecto de un medicamento al ser administrado de forma continua o repetida en un corto período de tiempo. Este fenómeno no se debe a la metabolización o excreción del medicamento, sino a cambios en la farmacodinamia, es decir, la relación entre la concentración del medicamento y su efecto en el organismo.
Son múltiples las causas de este fenómeno, entre las que se encuentran:
Alteraciones moleculares en la estructura de los receptores Disminución del número de receptores en la superficie celular. Agotamiento de los mediadores endógenos. Aumento en la degradación metábolica del fármaco. Adaptación fisiológica que suprime ciertos efectos del fármaco valiéndose de respuestas homeostáticas. Expulsión activa del fármaco del interior de las células.
La taquifilaxia puede ser un problema clínico significativo, ya que puede reducir la eficacia del tratamiento y puede requerir el aumento de las dosis del fármaco o el cambio a un medicamento diferente. Se ha observado en una variedad de clases de medicamentos, incluyendo los agonistas adrenérgicos, los nitratos usados en el tratamiento de la angina de pecho, los antidepresivos, y ciertos analgésicos, así como en anestésicos locales
Mecanismos
La taquifilaxia puede desarrollarse por varios mecanismos dependiendo del fármaco. En receptores acoplados a proteína G (GPCRs), el tiempo de residencia del ligando en el receptor es un factor determinante: agonistas con alta afinidad y disociación lenta (como la angiotensina II) producen activación sostenida de proteína G, reclutamiento de β-arrestina e internalización prolongada del receptor, retardando su reciclaje a la membrana plasmática y previniendo respuestas posteriores. En otros casos, como con los nitratos orgánicos, se ha propuesto la depleción de grupos sulfhidrilo como mecanismo contribuyente.
Las causas de la taquifilaxia se clasifican según el nivel en el que ocurre la atenuación de la respuesta: a nivel del receptor (depleción celular) En el nivel de vías de señalización intracelular (adaptaciones celulares).
Mecanismos farmacodinámicos
Fosforilación y desacoplamiento mediado por β-arrestinas: Tras la activación repetida del receptor, las quinasas de receptores acoplados a proteína G (GRKs) fosforilan el receptor, aumentando su afinidad por las β-arrestinas. Las β-arrestinas se unen al receptor a través de la cavidad en la región citoplasmática de los dominios heptahelicoidales e interfieren con la unión y activación de la proteína G, produciendo desensibilización rápida (en minutos). Ejemplos clínicos de taquifilaxia por mecanismos a nivel del receptor:
β2-agonistas (salbutamol, albuterol, salmeterol, formoterol)
Los β2-agonistas utilizados en asma y EPOC desarrollan taquifilaxia a través de múltiples mecanismos a nivel del receptor β2-adrenérgico:
Fosforilación por GRK y desacoplamiento por β-arrestinas: La estimulación repetida con β2-agonistas induce fosforilación del receptor por GRKs, seguida de reclutamiento de β-arrestinas que desacoplan el receptor de la proteína G, produciendo desensibilización rápida (minutos). Tiempo de residencia del ligando (koff): Para receptores acoplados a proteína G, el tiempo de residencia del agonista en el receptor es un determinante de la taquifilaxia. Agonistas con alta afinidad y disociación lenta (alto tiempo de residencia) producen activación sostenida de proteína G y reclutamiento prolongado de β-arrestina, lo que resulta en internalización más sostenida del receptor, retardando su reciclaje a la membrana plasmática y previniendo respuestas posteriores. Ejemplos clínicos de taquifilaxia por mecanismos a nivel del receptor: Vasopresores adrenérgicos (norepinefrina, fenilefrina, dopamina) Los receptores α1-adrenérgicos y α2-adrenérgicos muestran patrones distintos de desensibilización:
Receptores α1-adrenérgicos: Diferentes agonistas inducen patrones distintos de fosforilación, desensibilización e internalización del mismo receptor. Por ejemplo, la oximetazolina induce fosforilación dependiente de GRK2, seguida de rápida desensibilización e internalización del receptor α1A-adrenérgico (~40% de internalización después de 5 minutos), mientras que la norepinefrina induce fosforilación dependiente de proteína quinasa C sin desensibilización significativa e internalización retardada (~35% después de 60 minutos). Hiperoxidación de residuos de cisteína: En receptores β2-adrenérgicos, el agonismo crónico genera peróxido de hidrógeno (H₂O₂) de manera dependiente del receptor y de la NADPH oxidasa. Esto puede facilitar la hiperoxidación irreversible de cisteínas del receptor a ácidos sulfínicos (Cys-SO₂H) o sulfónicos (Cys-SO₃H), que son incapaces de participar en reacciones redox normales, alterando la función del receptor. Este mecanismo puede explicar la taquifilaxia a β2-agonistas en trastornos obstructivos de las vías respiratorias. Ejemplos clínicos de taquifilaxia por mecanismos a nivel del receptor:
Agonistas β-adrenérgicos (dobutamina, pirbuterol): La tolerancia se observa tras 72 horas de infusión continua, con retorno a valores hemodinámicos basales a pesar del tratamiento continuo, asociado a regulación a la baja de receptores β-adrenérgicos. Otros ejemplos clínicos comunes
Los fármacos que desarrollan taquifilaxia incluyen:
Antagonistas de receptores H2 (ranitidina, famotidina): La taquifilaxia comienza desde la segunda dosis, con reducción del 11.2% en eficacia al día 3 y del 13-27.5% (promedio 20.3%) al día 15, después de lo cual se estabiliza. Esto contrasta con los inhibidores de bomba de protones, que no muestran taquifilaxia. Nitratos orgánicos (nitroglicerina, dinitrato de isosorbida): La tolerancia se desarrolla en 48-72 horas con infusión continua. Puede minimizarse con administración intermitente (cada 8-12 horas) para permitir períodos libres de nitrato. Bloqueadores α-adrenérgicos (prazosina): Desarrollan tolerancia con dosificación repetida, con pérdida del beneficio hemodinámico inicial dentro de 48 horas. Hidralazina: Puede desarrollar tolerancia farmacológica tras un promedio de 37 semanas de tratamiento en algunos pacientes con insuficiencia cardíaca. Taquifilaxia en los receptores agonistas de GnRH En los receptores de GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas) presentan taquifilaxia marcada con la estimulación continua por agonistas, y este fenómeno es la base del uso terapéutico de los agonistas de GnRH en condiciones dependientes de hormonas. Ejemplos clínicos de agonistas de GnRH tales como: Leuprolida, Goserelina y Buserelina.
Mecanismo de taquifilaxia del receptor de GnRH:
La administración continua de agonistas de GnRH produce una respuesta bifásica distintiva:
Fase inicial de estimulación ("flare-up"): Durante los primeros días, hay hipersecreción de gonadotropinas (LH y FSH), que puede empeorar temporalmente la condición clínica Fase de desensibilización y supresión: Después de 7-14 días, ocurre regulación a la baja (downregulation) de los receptores de GnRH, resultando en supresión completa de la secreción de gonadotropinas y un estado hipogonadotrópico hipogonadal reversible (descrito como "pseudomenopausia" o "ooforectomía médica"). Mecanismos moleculares de la desensibilización:
La taquifilaxia del receptor de GnRH ocurre a través de múltiples mecanismos:
1. Pérdida de receptores (down regulation):
Reducción del número de receptores: La exposición prolongada a agonistas de GnRH causa una disminución dosis y tiempo-dependiente en el número de receptores. El tratamiento con GnRH o análogos potentes puede reducir el número de receptores hasta el 31% del valor control, efecto que se sostiene hasta 72 horas. Disminución de ARNm del receptor: El tratamiento con agonistas de GnRH reduce los niveles de ARNm del receptor GnRH de manera dosis y tiempo-dependiente (hasta 60-70% del valor control), aunque esta reducción es consistentemente menor que la disminución en el número de receptores, sugiriendo que mecanismos adicionales están involucrados.
Regulación transcripcional: La activación de la vía de proteína quinasa C (PKC) por GnRH es importante para controlar la expresión del gen del receptor GnRH humano. Se ha identificado un sitio de unión de AP-1 (proteína activadora-1) en la región 5'-flanqueante del gen que media el efecto inhibitorio inducido por agonistas de GnRH.
2. Desacoplamiento receptor-efector:
A medida que los receptores retornan a niveles normales o supranormales, la desensibilización se mantiene porque los receptores están desacoplados de su sistema efector.
3. Internalización del receptor:
Los agonistas estimulan la internalización y regulación a la baja de los receptores GnRH. Este efecto depende tanto de la ocupación del receptor por el agonista como de la señalización del receptor (no ocurre con antagonistas peptídicos).
Referencias
Bibliografía
Categoría:Farmacología