thumb|300px|Cadena polipeptídica de POMC remarcando la ubicación de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) La hormona adrenocorticotrópica, corticotropina o corticotrofina (ACTH) es una hormona polipeptídica, producida por la hipófisis y que estimula a las glándulas suprarrenales. Ejerce su acción sobre la corteza suprarrenal estimulando la secreción de esteroides y el crecimiento de la corteza suprarrenal.
Su secreción está regulada por el factor liberador de corticotropina (CRF) procedente del hipotálamo, es pulsátil y presenta un ritmo circadiano característico, la máxima secreción se produce por la mañana. Su secreción también aumenta como respuesta a los niveles bajos de cortisol circulante, junto con el estrés, la fiebre, la hipoglucemia aguda y las intervenciones quirúrgicas mayores.
Características Es una hormona con una vida media corta e inestable, usada en tratamientos con corticoides y vulnerable a las enzimas celulares. Para cuantificarla se realizan inmunoanálisis, y su derivado sintético (ACTH 1-24) se utiliza como estímulo farmacológico para el estudio de la función hipotálamo-hipofiso-suprarrenal.
Estructura química de la ACTH
La ACTH es una hormona péptidica de 39 aminoácidos cuya secuencia no cambia entre las especies. Es secretada desde la adenohipófisis dentro de una gran cadena de aminoácidos llamada proopiomelanocortina (POMC), péptido de 241 aminoácidos cuyo gen está localizado en el cromosoma 22. De los 39 aminoácidos, sólo 13 tienen actividad biológica conocida. Los restantes del extremo carboxilo terminal son muy variables y determinan la actividad inmunitaria. Derivados de la proopiomelanocortina Pro-opiomelanocortina
γ-MSH ACTH β-lipotropina
α-MSH CLIP γ-lipotropina β-endorfina
β-MSH
A partir de la POMC por un procesamiento postranscripcional, se produce, además de la ACTH, la melanotropina (MSH), la lipotropina y la betaendorfina. Por ejemplo, los trece primeros aminoácidos contando desde el grupo amino se pueden escindir para formar melanotropina (MSH). Por lo tanto, después de un corto periodo de tiempo, la ACTH se escinde para formar melanotropina (MSH) junto con el CLIP, un péptido de actividad desconocida en humanos.
En el ser humano, la secuencia de aminoácidos es la siguiente: Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-Asp-Ala-Gly-Glu-Asp-Gln-Ser-Ala-Glu-Ala-Phe-Pro-Leu-Glu-Phe.
La ACTH en humanos tiene un peso molecular de 4,540 Daltons (Da).
Función de la ACTH
La ACTH estimula dos de las tres zonas de la corteza suprarrenal que son la zona fasciculada donde se secretan los glucocorticoides (cortisol y corticosterona) y la zona reticular que produce 10% de los andrógenos totales como la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la androstenediona.
En la zona fasciculada la ACTH actúa uniéndose a los receptores de ACTH, que se encuentran principalmente en las células adrenocorticales de la corteza suprarrenal. El receptor de ACTH es una proteína de membrana, son los receptores acoplados a proteínas G. Con la unión del ligando, el receptor sufre cambios de conformación que estimulan a la enzima adenilil ciclasa, lo cual supone un incremento de adenosín monofosfato cíclico y una posterior activación de la PKA.
La ACTH influencia la secreción de hormonas esteroides mediante mecanismos rápidos y a corto plazo, con duración de minutos, juntamente con acciones lentas y a largo plazo. Las acciones rápidas de la ACTH incluyen la estimulación de la liberación de colesterol a las mitocondrias, donde se encuentra la enzima P450scc. Esta enzima cataliza el primer paso de la esteroidogénesis, que es la escisión de la cadena lateral del colesterol. La ACTH también estimula la captación de lipoproteínas en células corticales, cosa que hace aumentar la presencia de colesterol en las células de la corteza suprarrenal. Las acciones a largo plazo de la ACTH incluyen la estimulación de la transcripción de los genes codificados por enzimas esteroidogénicas, especialmente la P450scc. Este efecto se observa a lo largo de unas cuantas horas. Además de enzimas esteroidogénicas, la ACTH también aumenta la transcripción de genes mitocondriales que se codifican para las subunidades de los sistemas de la fosforilación oxidativa mitocondrial. Estas acciones son probablemente necesarias para suplir el aumento de requerimiento energético de las células corticales al ser estimuladas por la ACTH.
La ACTH es permisiva, aunque no necesaria, sobre la síntesis y secreción de mineralocorticoides. Estos mineralocorticodes son secretados por la capa más externa de la corteza suprarrenal, es decir, la glomerular. La ACTH además, tiene función lipolítica.
Síntesis de la ACTH
La ACTH, la POMC y la beta-lipotropina son secretadas por células basófilas de la hipófisis anterior (Adenohipófisis), en respuesta a la acción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) secretada por el hipotálamo. La ACTH es sintetizada en la Adenohipófisis a partir de la pre-POMC. La eliminación de la señal de péptido durante la translación produce el polipéptido de 241 aminoácidos POMC, que sufre una serie de modificaciones postraduccionales como la fosforilación y glicosilación, antes de ser escindido, en un proceso de proteólisis llevado a cabo por endopeptidasas, para producir fragmentos del polipéptido con diferente actividad fisiológica, como las betaendorfinas y metaencefalinas, lipotropina (LPH) y hormona estimulante de melanocitos (MSH).
La regulación de la secreción de ACTH depende de múltiples estímulos, el factor hipotalámico estimulante de la corticotropina, la corticoliberina (CRH), es el principal regulador. La regulación de la síntesis de ACTH se produce de la siguiente manera: En situación de estrés físico o psicológico como el dolor, el cansancio, miedo o cambios de la temperatura, es estimulada intensamente la secreción del factor hipotalámico CRH (del inglés corticotropin releasing hormone). Este también se conoce como CRF (corticotropin-releasing factor). El CRF, un neuropéptido, actúa como un potente estimulador del lóbulo anterior de la hipófisis, lo que induce a esta glándula a sintetizar ACTH. La interacción que se produce entre el CRF y la proteína (CRFR1), que tiene en su zona extracelular un receptor acoplado (GPCR tipo B), inicia el proceso de secreción de ACTH. La proteína CRFR1 dispone de su N-terminal en la zona extracelular i del C-terminal en la zona intracelular. Además de un dominio helicoidal 7-transmembrana que es común en todos los GPCR, los receptores de clase B tienen un dominio extracelular N-terminal (ECD) de aproximadamente de 100-160 aminoácidos que contiene tres enlaces disulfuro y que constituye una zona muy hidrófoba. Cuando el CRF adopta una estructura continua de alfa hélice este se acopla al ECD. La unión generada produce un cambio de conformación en la proteína receptora en cuestión lo que activa el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.
También estimulan la síntesis de ACTH otras hormonas como la arginina-vasopresina (AVP), las catecolaminas, la angiotensina II, la serotonina, la oxitocina, el péptido natriurético atrial (ANF), la colecistoquinina, y el péptido vasoactivo intestinal (vip), entre otros.
Inversamente, existe un retrocontrol negativo (feedback negativo) para los glucocorticoides, que se fijan sobre los receptores del hipotálamo e inhiben la secreción de CRH. Los glucocorticoides actúan igualmente sobre la hipófisis bloqueando la liberación de ACTH a la circulación sanguínea. Cuando se administran cantidades farmacológicas de cortisol o de un derivado sintético como la dexametasona, la síntesis de ACTH disminuye.
De modo que la síntesis neta de ACTh es el resultado de la potencia relativa de las señales estimuladoras (CRH) e inhibidora (cortisol).
Una de las características de la secreción de ACTH es su ritmo circadiano, regulado por los ciclos de luz-oscuridad. La concentración de ACTH está en su punto más bajo alrededor de medianoche y aumenta progresivamente hasta alcanzar un pico matinal y declina después lentamente. Tiene un ritmo relativamente inverso al de la secreción de GH. El estrés inducido por dolor, temor, fiebre e hipoglucemia también estimula la secreción de ACTH y se puede usar en la clínica para evaluar la funcionalidad del eje.
Con la finalidad de regular la secreción de ACTH, muchas sustancias secretadas en este eje presentan actividad lenta o rápida de retroalimentación. Los glucocorticoides secretados en la corteza suprarenal trabajan para inhibir la secreción de CRH en el hipotálamo, que en consecuencia reduce la secreción de ACTH en la glándula pituitaria. Los glucocorticoides pueden inhibir también los niveles del gen transcriptor de POMC y de la síntesis de péptidos. Este último es un ejemplo de la retroalimentación lenta, trabaja de horas a días mientras que los otros duran minutos. La vida media de la ACTH en la sangre humana es de diez minutos.
Forma de acción de la ACTH
La ACTH se fija a los receptores de membrana de la glándula corticosuprarrenal. Esta unión activa a la adenilciclasa, la que produce un aumento de la concentración intracelular de AMPc, que a su vez activa las enzimas (enzima P450scc) responsables de la transformación del colesterol en pregnenolona, un precursor de los glucocorticoides. La ACTH también estimula, entre otras proteínas necesarias para la esteroidogénesis, los receptores para la lipoproteína LDL, y en la suprarrenal fetal, la hidroximetil glutaril coenzima reductasa (HMG-CoA), necesaria para la síntesis de nuevo del colesterol.
La tasa plasmática de ACTH presenta un ciclo circadiano, con una secreción mayor durante el día y menor durante la noche. Existe un pico de máxima secreción de 7 a 9 de la mañana. Esto indica que dicha hormona y los glucorticoides son muy importantes para la normal actividad vigil. El desfase del ciclo circadiano de la ACTH con la hora del lugar es la causa del malestar físico y psíquico surgido tras los viajes intercontinentales, sobre todo si son desde el este al oeste.
La semivida de la ACTH en la sangre humana es de unos diez minutos.
Receptores de ACTH fuera de la glándula suprarrenal El MCR es una familia de receptores relacionados entre ellos que median las acciones de las hormonas que tienen un origen común con la ACTH, es decir, de las hormonas que provienen de la POMC (o pro-hormona). En el caso de la ACTH, este receptor es el MC2R. El MC2R, además de tener una función básica regulando la glándula suprarrenal, también está presente en el resto del cuerpo, específicamente en los osteoblastos (los cuales se encargan de la creación de nuevo hueso). La respuesta de las células formadoras de hueso a la ACTH incluye la producción de VEGF, como lo hace en la suprarrenal. Esta respuesta podría resultar importante para la supervivencia de los osteoblastos bajo algunas condiciones.
Utilidad del análisis de los niveles de la ACTH El análisis de ACTH se usa como indicador de la función hipofisaria y es útil en el diagnóstico diferencial de: Enfermedad de Addison. La enfermedad de Addison es la primera causa de insuficiencia suprarenal en el mundo desarrollado. Cuando empieza la enfermedad, la AD (Adisson's Disease) puede ser fatal en casos que no se detectan y tratan adecuadamente. Es por esta razón que un indicador temprano puede ser de mucha ayuda. Estudios demuestran que niveles elevados de ACTH son un útil indicador de la AD en individuos que presentan el anticuerpo 21OH-AA (el cual precede a la enfermedad). Esta afirmación se debe a que al analizar individuos positivos al anticuerpo, cuando se estudian sus niveles de cortisol basal y de ACTH y su actividad de la renina plasmática, la diferencia más clara entre los individuos en los que la enfermedad termina progresando y en los que no es un nivel elevado de la hormona ACTH en los primeros. Hiperplasia adrenal congénita.