Betapolyomavirus secuhominis, anciennement Human polyomavirus 2 ou virus JC (JCPyV ou JCV) appartient à la famille des Polyomaviridae humains, précisément au genre Betapolyomavirus. Le virus JC présente une certaine homologie génomique avec les virus BK humain et SV40.
Historique Il a été isolé pour la première fois en 1971Padgett BL, Walker DL, ZuRhein GM, Eckroade RJ, Dessel BH, Cultivation of papova-like virus from human brain with progressive multifocal leucoencephalopathy, Lancet, 1971;1:1257-60 chez un patient (John Cunningham, ses initiales donnant le nom au virus) souffrant de la maladie de Hodgkin et de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP, ou PML en anglais), une affection opportuniste liée à la réactivation d'un papovavirus, dont le virus JC.
Génome et structure Le virus JC est un petit virus non enveloppé (sans péplos, ou nu), de poids moléculaire 3,2 x 106 Da et d’un diamètre d’environ 45 nm. Son génome est constitué d’une seule copie d’ADN double-brin circulaire d’approximativement 5300 paires de bases. La capside est de symétrie icosaédrique et composée de 72 capsomères. Tel que mentionné plus haut, le virus JC présente une homologie de séquence avec les polyomavirus BK et SV40, respectivement de 75 % et 69 %.
Le génome est divisé en trois parties fonctionnelles distinctes. D’une extrémité à l’autre, on retrouve d’abord une séquence de contrôle non codante de (kb), qui contient le gène d’initiation de la transcription de l’ADN viral (site ori). Suivent ensuite les séquences codant les protéines précoces (large T et small T) de 2,4 kb. Finalement, les dernières 2,4 kb contiennent les gènes codant les protéines tardives (VP1, VP2, VP3 et agnoprotéine).
Protéines virales Deux protéines sont synthétisées précocement en raison de leur lien avec la réplication virale. L’antigène large T est une grosse phosphoprotéine qui initie la réplication de l’ADN viral en s’y fixant et en déroulant la double hélice d’ADN. Elle recrute aussi d’autres protéines cellulaires nécessaires à la synthèse du génome. La protéine small T joue aussi un rôle dans la réplication, mais de moindre importance.
D’autres protéines sont traduites plus tardivement, en raison de leur fonction dans l’assemblage de la capside des nouvelles particules virales, l’une des dernières étapes du cycle réplicatif. VP1 est la protéine constituant la majeure partie de la structure de la capside. Elle est de plus impliquée dans le processus de l’internalisation de la particule virale. Finalement, cette protéine joue un rôle dans la médiation de l’agglutination des hématies. VP2 et VP3 sont pour leur part des protéines de capside mineures. Une quatrième protéine, l’agnoprotéine, a pour principale fonction l’assemblage de la capside. On la soupçonne par ailleurs de jouer un rôle dans le développement de tumeurs au cerveau, mais le mécanisme impliqué est encore peu connu.
Séroprévalence, ou épidémiologie
La prévalence dans la population générale de la séroconversion serait proche de 33 %Knowles WA, Pipkin P, Andrews N et al. Population-based study of antibody to the human polyomaviruses BKV and JCV and the simian polyomavirus SV40, J Med Virol, 2003;71:115-23..
La primo-infection du virus JC s’observe normalement chez les enfants vers l’âge de 10 à 14 ans et n’occasionne pas de pathologie visible, sinon, dans de très rares cas, un léger trouble respiratoire temporaire. La guérison est souvent totale si l’enfant présente un système immunitaire fonctionnel et une bonne santé générale. À la suite de la primo-infection silencieuse, le virus JC reste latent dans l’organisme au niveau des reins, des lymphocytes B, de la moelle osseuse, de la rate et possiblement du cerveauTan CS, Ellis LC, Wüthrich C et al. JC virus latency in the brain and extraneural organs of patients with and without progressive multifocal leukoencephalopathy, J Virol, 2010;84:9200-9.. Des tests sérologiques ont démontré qu’environ 60 à 80 % de la population adulte mondiale possèdent des anticorps sériques dirigés contre le virus JC, ce qui en fait un virus ubiquitaire. Chez les individus adultes sains, aucune manifestation clinique n’est observée. Cependant, au cours de l’existence, il arrive que le virus soit réactivé. Cela n’est observé qu’en cas d’une immunodéficience sévère pouvant, entre autres, être causée par une infection du VIH, à la suite de l’allogreffe d’un rein, d'une grossesse ou d'un traitement du cancer par chimiothérapie ou radiothérapie. Dans les cas d’immunosuppressions, le virus JC est associé à la leucoencéphalopathie multifocale progressive, qui cause une démyélinisation de la substance blanche à la suite de l’atteinte des oligodendrocytes. La réactivation du virus peut être constatée grâce à l’analyse des urines, dans lesquelles des particules virales seront retrouvées. Il est à noter que le mécanisme moléculaire de l’immunosuppression conduisant à la réactivation du virus JC est toutefois encore mal connu.
Hôte et tropisme L’hôte du virus JC est strictement humain. Dans le cas de ce virus, c’est son promoteur (enhancer) qui détermine son tropisme, c’est-à-dire le type de cellule que le virus pourra infecter. Des expériences in vitro et in vivo ont démontré que le promoteur n’est activé que dans les oligodendrocytes, et donc que la réplication du virus est limitée à ces cellules.
Transmission La transmission du virus JC se fait par l’inhalation de particules aérosols, contenues dans la salive, qui suivront ensuite le tractus respiratoire. Le virus infecte premièrement les cellules épithéliales des muqueuses respiratoires, qu’il traversera pour ensuite passer dans la circulation sanguine. Il se rend alors aux reins, où il restera normalement latent pour le reste de l’existence, à moins que ne survienne une immunodéficience. Dans ce cas, le cycle de réplication s’enclenche et le virus migre vers le système nerveux central. Au cerveau, le virus causera éventuellement la leucoencéphalopathie multifocale progressive, et la mort cellulaire des oligodendrocytes, causant la démyélinisation des neurones. La mort de l’hôte suit malheureusement assez rapidement. Ce mécanisme est nommé « infection lente » (ou slow infection), et c’est ce qui permet au virus de rester en incubation pour une période de temps aussi longue. Ce concept d’infection lente a été introduit dans les années 1930 par l’équipe d’un vétérinaire islandais, Björn Sigurdsson, alors qu’il étudiait l’évolution d’une maladie chez un troupeau de moutons infecté par un lentivirus Sur Björn Sidurdsson, Consulté le 25 avril 2011.
Il est à noter que certains points restent obscurs quant au mode de transmission du virus JC. D’abord, la forme sous laquelle il est transmis (archetypal ou prototypical) est toujours inconnue. Techniquement, les deux formes sont assez similaires mais diffèrent au niveau de la région non codante. En second lieu, on ne sait pas si une surinfection au virus JC est possible à la suite de la primo-infection dans l’enfance. Ces points, et bien d’autres, restent ainsi encore à élucider.
N.B. : Une étude italienne récente fait état de la possibilité d’une transmission verticale, i.e. de la mère au fœtus, durant la grossesse ou peu après. Le processus est cependant peu documenté Serological evidence of vertical transmission of JC and BK polyomaviruses in humans, Consulté le 25 avril 2011.
Réplication Dans le cas des petits virus ADN double-brin, le cycle de réplication peut se résumer ainsi. Tout d’abord, le génome viral d’ADN est transcrit en plusieurs séquences d’ARN messager (ARN+), lesquelles sont ensuite traduites en protéines virales de structure, qui serviront à l’assemblage de nouvelles particules virales. En ce qui concerne la production de nouveaux génomes viraux, la synthèse débute aussi au niveau de l’ADN viral. Les deux brins sont transcrits en ARN, à partir duquel sont alors produites plusieurs copies d’ADN viral, qui seront intégrées dans les nouveaux virions.
Pathologies humaines associées Le virus JC est l’agent pathogène principal causant la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) dans les cas d’immunosuppressions sévèresWhite MK, Khalili K, Pathogenesis of progressive multifocal leukoencephalopathy—revisited, J Infect Dis, 2011;203:578-86, c’est-à-dire quand les concentrations sériques en lymphocytes T CD4+ sont en deçà de . Cette pathologie est caractérisée histologiquement par une démyélinisation progressive du tissu neuronal du système nerveux central. Les plus grands dommages cérébraux sont causés par l’infection, et éventuellement la destruction, des oligodendrocytes par le virus JC. Cette maladie, excessivement rare chez les sujets immunocompétents, a été observée chez des individus affectés par la maladie de Hodgkin. Les cas de LEMP sont actuellement en très nette augmentation, puisque cette maladie est une des infections opportunistes liées à l’infection par le VIH. Des autopsies et des études épidémiologiques font état d’une prévalence de la LEMP d’environ 5 % chez les individus séropositifs. Cependant, depuis l’introduction des trithérapies (HAART, ou highly active antiRetroviral treatment) contre le VIH en 1996, l’incidence de la LEMP tend à diminuer, suivant l’incidence du VIH. L’issue de la leucoencéphalopathie multifocale progressive est malheureusement fatale dans les deux à six mois suivant le diagnostic. Des cas de LEMP ont été décrits à titre exceptionnel comme complications de traitements immunomodulateursFocosi D, Marco T, Kast RE, Maggi F, Ceccherini-Nelli L, Petrini M, Progressive multifocal leukoencephalopathy: what’s new?, Neuroscientist, 2010;16:308-23. dans le psoriasis, la maladie de Crohn ou la sclérose en plaques (atalizumab, rituximab, efalizumab ou natalizumab). Néanmoins, la réactivation de ce virus par traitement immunomodulateurs n'entraîne que rarement des cas de LEMP, d'où la nécessité de dépistages précoces et de suivis réguliers, de la présence ou de la réactivation du virus afin de pallier le déficit immunitaire éventuel par la suppression du traitement, notamment pour la sclérose en plaques traitée par natalizumab (Tysabri).
En dehors de la LEMP, le virus pourrait être responsable de méningites, d'encéphalopathies ou de neuronopathiesTan CS, Koralnik IJ, Progressive multifocal leukoencephalopathy and other disorders caused by JC virus: clinical features and pathogenesis, Lancet Neurol, 2010;9:425-37.
Des études récentes faites au Japon sur des modèles animaux indiquent le virus JC présenterait des capacités mutagènes, i.e. qu'il aurait la capacité de transformer les cellules saines en cellules tumorales. Leurs résultats suggèrent un lien entre l’infection par le virus JC et l’incidence de plusieurs types de cancers humains, spécialement des cancers bronchiques et pulmonaires Oncogenic role of JC virus in lung cancer, Consulté le 25 avril 2011. Le virus pourrait être également impliqué dans le cancer du côlonRollison DE, JC virus infection: a cause of colorectal cancer?, J Clin Gastroenterol, 2010;44:466-8.
Évolution La coévolution avec l’hôte est une caractéristique des petits virus à ADN tels que les polyomavirus. Le virus JC est ubiquitaire et existe sous plus de cinq génotypes différents, identifiés aux États-Unis, en Afrique et dans une partie de l’Europe et de l’Asie. De récentes analyses au PCR (réaction en chaine par polymérase) du génome de ces sous-types viraux ont démontré que le virus JC n’a pas simplement coévolué avec l’humain, mais s’est plutôt développé parallèlement à certaines populations humaines. La trouvaille la plus frappante de ses études fait suite au séquençage des génotypes du virus JC. Ceux-ci varient suffisamment de l’un à l’autre pour permettre de les utiliser comme marqueurs de population. En d’autres termes, en suivant l’évolution du virus JC chez l’humain, il est possible de suivre en parallèle les migrations des populations depuis l’Asie jusqu’en Amérique, et ce, aussi bien dans les temps modernes que préhistoriques.