La neutropénie est un trouble hématologique définie comme un nombre absolu de granulocytes neutrophiles inférieur à 1 500/mm³ . Elle peut être transitoire ou chronique et varier de légère à sévère, avec une large gamme de causes possibles, notamment génétiques, auto-immunes, infectieuses ou médicamenteuses. La neutropénie légère (1 000–1 500/mm³ ) est souvent asymptomatique, tandis que la neutropénie sévère (inférieure à 500/mm³ ) est associée à un risque considérablement accru d’infections potentiellement mortelles.
Épidémiologie La prévalence de la neutropénie varie selon l’étiologie, la population étudiée et les facteurs géographiques. Dans une large cohorte danoise de 373 803 individus, la prévalence globale de la neutropénie était d’environ 1% ; la neutropénie aiguë était présente dans 2,0 % des cas et la neutropénie chronique dans seulement 0,1 %Andersen CL, et al. Prevalence and clinical significance of neutropenia discovered in routine complete blood cell counts: a longitudinal study. J Intern Med. 2016;279(6):566–75.. En revanche, dans la population américaine, était de 4,5 % chez les Afro-Américains, 0,79 % chez les Caucasiens américains et 0,38 % chez les Hispano-AméricainsHsieh MM, et al. Prevalence of neutropenia in the U.S. population: age, sex, smoking status, and ethnic differences. Ann Intern Med. 2007;146(7):486–92.. Cette disparité peut s’expliquer en partie par la neutropénie ethnique bénigne, observée chez 25–50 % des personnes d’origine africaine et de certaines populations du Moyen-Orient ne prédisposant pas à un risque accru d’infections.. Mécanismes Diminution de la production La cause la plus fréquente de neutropénie est une production altérée des neutrophiles dans la moelle osseuse, qui survient en raison d’une insuffisance médullaire, de mutations génétiques ou d’une exposition à des agents myélosuppresseurs. Dans les syndromes neutropéniques congénitaux, comme la neutropénie congénitale sévère et la neutropénie cyclique, des mutations de gènes tels que ELANE (codant pour l’élastase des neutrophiles), HAX1 et GFI1 entraînent un défaut de maturation des neutrophiles, aboutissant à une absence quasi totale de neutrophiles matures dans la circulationGrenda DS, et al. Mutations of the ELA2 gene found in patients with severe congenital neutropenia induce the unfolded protein response and cellular apoptosis. Blood. 2007;110(13):4179–87.Skokowa J, et al. Severe congenital neutropenias. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17032.. De même, le syndrome de Shwachman-Diamond et la dyskératose congénitale altèrent la fonction des cellules souches hématopoïétiques, provoquant des cytopénies touchant plusieurs lignées, dont la neutropénieBoocock GR, et al. Mutations in SBDS are associated with Shwachman-Diamond syndrome. Nat Genet. 2003;33(1):97–101..
Dans les conditions acquises, la chimiothérapie et la radiothérapie endommagent directement les cellules de la moelle osseuse en division rapide, entraînant une neutropénie induite par la chimiothérapie. Par ailleurs, les infections virales (comme le virus d’Epstein-Barr, le virus de l’immunodéficience humaine et les virus de l’hépatite) peuvent supprimer de manière transitoire la fonction de la moelle osseuse, réduisant ainsi la production de neutrophiles. Les carences nutritionnelles, notamment en vitamine B12, en folates et en cuivre, peuvent altérer la production de neutrophiles en perturbant la synthèse de l’ADN et la prolifération de la moelle osseuse, ce qui conduit à une hématopoïèse inefficace.
Augmentation de la destruction La neutropénie peut également résulter d’une destruction excessive des neutrophiles circulants ou à une activation excessive de la réponse inflammatoire. La neutropénie autoimmune survient lorsque des auto-anticorps ciblent les neutrophiles, entraînant leur destruction prématurée. Ce processus est fréquent chez les nourrissons (neutropénie autoimmune primaire) et chez les adultes atteints de maladies auto-immunes systémiques telles que le lupus érythémateux disséminé , la polyarthrite rhumatoïde et la leucémie à grands lymphocytes granuleuxMartin J, et al. Autoimmune neutropenia. Rev Med Interne. 2011;32(1):26–32.Park SH, et al. T-large granular lymphocytic leukemia. Blood Res. 2023;58(S1):S52–7.. La neutropénie induite par les médicaments peut également survenir par destruction immuno-médiée, notamment avec des médicaments comme la clozapine, la sulfasalazine et les antithyroïdiens, qui déclenchent la formation d’anticorps dirigés contre les neutrophiles. Lors d’infections bactériennes sévères et de sepsis, les neutrophiles subissent une activation et une apoptose excessive, conduisant à un épuisement de la moelle osseuse et à une neutropénie transitoire. Dans l’hémoglobinurie paroxystique nocturne et d’autres troubles médiés par le complément, la destruction des neutrophiles est aggravée par une mauvaise régulation de la réponse immunitaireCanalejo K, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Experience over a 10 years period. Int J Lab Hematol. 2014;36(2):213–21..
Perturbation anormale de la circulation et de la séquestration Dans certains cas, la neutropénie résulte d’une perturbation anormale de la circulation et de la séquestration des neutrophiles, plutôt que de défauts intrinsèques de production ou de destruction. L’hypersplénisme, observé dans la cirrhose hépatique, les lymphomes et les infections chroniques comme le paludisme, entraîne une séquestration excessive des neutrophiles dans la rate hypertrophiée, ce qui réduit fonctionnellement le nombre de neutrophiles circulantsEissa YA, et al. Pancytopenia in children with brucellosis: clinical manifestations and bone marrow findings. Acta Haematol. 1993;89(3):132–6.. Dans des affections telles que la fibrose médullaire et l'infiltration de la moelle osseuse par des néoplasies comme la leucémie ou les cancers métastatiques, les neutrophiles ne peuvent pas quitter la moelle osseuse pour rejoindre la circulation, contribuant ainsi à la neutropénie périphérique. Certains troubles génétiques, comme le syndrome WHIM (verrues, hypogammaglobulinémie, infections et myélokathexie), provoquent la rétention des neutrophiles dans la moelle osseuse en raison d’un défaut de signalisation du CXCR4, empêchant leur libération dans le sang périphériqueHeusinkveld LE, et al. WHIM syndrome: from pathogenesis towards personalized medicine and cure. J Clin Immunol. 2019;39(6):532–56..
Classification des neutropénies +Critère Sous-TypeDéfinitionSévéritéLégère1000-1500 /mm³Modéré500-1000 /mm³SévèreInférieure à 500 /mm³AgranulocytoseInférieure à 100 /mm³DuréeAiguëMoins de trois mois ChroniquePlus de trois mois ÉtiologieCongénitaleCause génétiqueAcquiseFacteurs extérieuresMécanismeDiminution de la productionInsuffisance médullaire, syndrome myélodysplasique, chimiothérapieAugmentation de la destructionDysfonctionnement immunitaire, médicamentsCirculation/DestructionHypersplénisme, hémodyaliseCauseInfectionsVirus, Bactérie, ChampignonTraitementsChimiothérapie, antibiothérapie, psychotropeDysfonctionnement immunitaireNeutropénie autoimmune, syndrome auto-immunHémopathieLeucémie, syndrome myélodysplasique, aplasiCarence alimentaireDéficience en folate, vitamine B12, cuivreAnomalie associéeAssociée Autres lignées cellulaires du sang atteintesIsolée
Neutropénies congénitales Neutropénie congénitale sévère La neutropénie congénitale sévère est une forme bien caractérisée de neutropénie congénitale. Elle est principalement causée par des mutations autosomiques dominantes (jusqu’à 60 %) du gène ELANE, qui code pour l’élastase des neutrophiles. Le repliement incorrect des protéines d’élastase déclenche l'apoptose des précurseurs myéloïdes dans la moelle osseuse. D’autres gènes impliqués dans la neutropénie congénitale sévère incluent HAX1, GFI1 et WAS (Syndrome de Wiskott-Aldrich), qui régulent l’apoptose, l’activité transcriptionnelle et la fonction du cytosquelette des neutrophilesKlein C. Genetic defects in severe congenital neutropenia: emerging insights into life and death of human neutrophil granulocytes. Annu Rev Immunol. 2011;29:399–413.Klein C, et al. HAX1 deficiency causes autosomal recessive severe congenital neutropenia (Kostmann disease). Nat Genet. 2007;39(1):86–92.Xia J, et al. Prevalence of mutations in ELANE, GFI1, HAX1, SBDS, WAS and G6PC3 in patients with severe congenital neutropenia. Br J Haematol. 2009;147(4):535–42.. Les patients atteints de neutropénie congénitale sévère présentent des infections bactériennes récidivantes dès la petite enfance. La biopsie de moelle osseuse révèle généralement un arrêt de maturation au stade promyélocytaire ou myélocytaire.
Neutropénie cyclique
La neutropénie cyclique est un trouble autosomal dominant rare causé par des mutations spécifiques du gène ELANE. Elle se caractérise par des oscillations régulières du taux de neutrophiles, survenant environ tous les 21 jours. La période de nadir (neutropénie profonde) dure généralement 3 à 5 jours, pendant laquelle les patients présentent un risque accru d’infection. Les symptômes incluent des fièvres récidivantes, des ulcérations buccales et des infections cutanées. Malgré son caractère périodique, la neutropénie cyclique est généralement moins sévère que la neutropénie congénitale sévère, et la plupart des patients répondent bien à un traitement par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (Granulocyte-Colony Stimulating Factor, G-CSF).
Syndrome de Shwachman-Diamond Le syndrome de Shwachman-Diamond est une autre forme congénitale de neutropénie causée par des mutations du gène SBDS, qui régule la fonction ribosomale et les réponses au stress cellulaire. Les patients atteints présentent souvent une neutropénie, une insuffisance pancréatique exocrine et des anomalies squelettiques. La neutropénie est due à une apoptose accrue des précurseurs myéloïdes dans la moelle osseuse. Environ 30 % des patients atteints de syndrome de Shwachman-Diamond développent un syndrome myélodysplasique ou une leucémie myéloïde aiguë à l’adolescence ou au début de l’âge adulte.
Neutropénies acquises Neutropénie induite par les médicaments La neutropénie induite par les médicaments est une cause relativement fréquente, avec une incidence estimée variant de 2,4 à 15,4 cas par million d'habitantsMoga S, et al. Neutropenia in patients with clozapine-treated schizophrenia: an effect of clozapine or a consequence of SARS-CoV-2 infection? A systematic review Am J Ther. 2022;29(5):e544–52.Dickter J, Logan C, Taplitz R. Neutropenia and antibiotics: when, what, how and why? Curr Opin Infect Dis. 2023;36(4):218–27.Curtis BR. Non-chemotherapy drug-induced neutropenia: key points to manage the challenges. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017;2017(1):187–93.. Le mécanisme de la neutropénie induite par les médicaments implique souvent une destruction médiée par le système immunitaire, via des anticorps spécifiques au médicament, ou une toxicité directe sur les précurseurs myéloïdes de la moelle osseuse. Parmi les médicaments fréquemment impliqués, on retrouve les antibiotiques (par exemple, les pénicillines et les sulfamides), les antipsychotiques (comme la clozapine), les antithyroïdiens (comme le méthimazole et le propylthiouracile), ainsi que les agents chimiothérapeutiques (comme le cyclophosphamide et le méthotrexate).
La neutropénie induite par la clozapine, qui touche environ 1 % des patients traités, est l'une des formes les mieux caractérisées. Son apparition survient généralement au cours des trois premiers mois de traitement. En cas de neutropénie induite par un médicament, l'arrêt du médicament responsable permet souvent une récupération. Si la neutropénie persiste ou s'accompagne d'une infection, un traitement par G-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes) peut être envisagé.