Les incrétines (GLP-1 pour glucagon-like peptide-1 et GIP pour Peptide insulinotrope dépendant du glucose ou glucose-dependent insulinotropic peptide) sont des hormones gastro-intestinales qui stimulent la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée (glycémie postprandiale). Ils ralentissent également la vidange gastrique. Le GLP-1 inhibe en outre la libération du glucagon, hormone hyperglycémiante, au niveau du pancréas via un récepteur spécifique couplé aux protéines G.
Ils sont rapidement dégradés par le dipeptidyl peptidase-4 (DPP4). Le GLP-1 étant dégradé en moins de deux minutes et clivé au niveau du résidu d'alanine à la position 2.
Historique Le rôle du tube digestif dans la stimulation de la sécrétion de l'insuline est suspecté dès 1964. Puis, ce rôle est prouvé par une expérience consistant à comparer la sécrétion d'insuline en réponse à, d'une part une administration de glucose par voie orale, et d'autre part une administration par voie intraveineuse (IV). Les résultats montrent alors une sécrétion d'insuline considérablement accrue en cas d'administration orale, ce qui démontre le rôle de l'appareil digestif dans cette sécrétion.
La molécule a été identifiée, dans les années 1980, comme une protéine précurseur du glucagon par Svetlana MojsovMojsov S, Heinrich G, Wilson IB et al. Preproglucagon gene expression in pancreas and intestine diversifies at the level of post-translational processing, J Biol Chem, 1986;261:11880–11889 (1986). et Joel HabenerLund PK, Goodman RH, Dee PC, Habener JF, Pancreatic preproglucagon cDNA contains two glucagon-related coding sequences arranged in tandem, Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1982;79:345–349 (1982). Ces travaux sont récompensés par l'attribution, en 2024, du Prix Albert-Lasker pour la recherche médicale clinique.
Production Elles sont synthétisées par le gène proglucagon (d'où son nom : glucagon-like peptide-1) essentiellement dans les cellules α pancréatiques et les cellules L intestinales.
Le récepteur aux incrétines est situé dans différents organes : pancréas, cœur, poumons... L'activation de ce récepteur augmente la sécrétion d'insuline, tend à protéger les cellules pancréatiques, diminue la production hépatique en glucose, la vidange gastrique et l'appétit.
Utilisation médicale Ils sont utilisés dans le traitement du diabète de type 2 et sont administrés par voie sous-cutanée. Parmi les analogues des incrétines, il y a : l'exénatide (Byetta⁰), analogue d'une molécule trouvée dans la salive d'un lézard géant ; le liraglutide se distingue du GLP-1 par seulement deux acides aminés. Le dulaglutide et le sémaglutide ont une durée d'action prolongée permettant une administration hebdomadaire.
L'orforglipron est aussi un analogue des incrétines mais pouvant être donné sous forme orale. Il est en cours de test dans l'obésitéWharton S, Aronne LJ, Stefanski A et al. Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist for obesity treatment, N Eng J Med, 2025:393:1796-1806.
Elles ont une plus grande résistance vis-à-vis de la dégradation par le DPP-IV que le GLP-1.
La sitagliptine (Januvia), la vildagliptine, la saxagliptine et l'alogliptine sont des inhibiteurs de la dégradation du GLP-1 par l'intermédiaire de l'inhibition de la DPP-4, augmentant ainsi indirectement le taux de GLP-1 endogène.
Les analogues des incrétines ont un effet favorable sur le poids des patients et sont de plus en plus commercialisés dans cette indication, en dehors de tout diabète. Ils auraient une action protectrice sur le cœur et sur le rein, indépendamment de l'effet sur le diabète. Ils diminuent la mortalité globale d'environ 12%. Toutefois, l'arrêt de ces médicaments conduit à une reprise rapide du poids, avec retour des paramètres biologiques à leur niveau de base.
Effets indésirables En 2013, deux études associant les incrétines et les gliptines à un risque accru de pancréatites et de métaplasie des cellules ductalesLe pancréas exocrine est formé de deux types cellulaires, les cellules acineuses et les cellules canalaires ou ductales. ont été publiées ce qui a amené la Food and Drug Administration (FDA) aux États-UnisAlerte FDA 2008Alerte FDA 2009 puis l'Agence européenne des médicaments à demander des investigations complémentaires sur les risques pancréatiques des traitements basés sur ces molécules dans le diabète de type 2 Communiqué de presse EMA . Ce risque n'a cependant pas été confirmé par la suiteFaillie J-L, Azoulay L, Patenaude V, Hillaire-Buys D, Suissa S, Incretins and risk of acute pancreatitis in patients with type 2 diabetes: cohort study, BMJ, 2014:348:g2780Li L, Shen J, Bala MB et al. Incretin treatment and risk of pancreatitis in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomised and non-randomised studies, BMJ, 2014:348:g2366, du moins l'augmentation du risque au premiers mois de traitement est compensé par la diminution de celui-ci, à moyen et long terme, probablement du fait de la perte de poids et les effets métaboliques qui vont avecXie Y, Choi T, Al-Aly Z. GLP-1 receptor agonists and risk of all cause and cause specific acute pancreatitis: target trial emulation, BMJ Medicine, 2026;5:e002183. Il n'y a pas de risques, non plus, pour le cancer du pancréas.
Il existe un risque d'occlusion intestinale potentiellement grave associé aux médicaments à base d'incrétines.
De manière moins grave, il existe une augmentation du risque de pertes de cheveuxTang H, Zhang B, Lu Y et al. Risk of hair loss associated with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in adults with type 2 diabetes: target trial emulation, BMJ, 2026; 394 :e100077.
Ils sont contre-indiquées chez la femme enceinte, imposant théoriquement l'arrêt de ce type de médicaments, mais ce qui entraîne une prise de poids et un risque plus élevé de diabète gestationnelMaya J, Pant D, Fu Y et al. Gestational Weight Gain and Pregnancy Outcomes After GLP-1 Receptor Agonist Discontinuation, JAMA, 2025;334:2186–2196. Il n'a pas été décrit un taux supérieur de malformation et la pertinence de l'arrêt est questionnée par certainsHeald A, Reynolds R M, Ozanne S E, Dearden L, Wu P. Pregnancy outcomes of GLP-1 exposure in the first trimester BMJ, 2026;394:e100237.
Notes et références Notes
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Voir aussi Effet incrétine
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