L'acidurie argininosuccinique (ASA) est une maladie génétique rare du métabolisme, à transmission autosomique, entraînant un dysfonctionnement du cycle de l’urée. Le terme "acidurie argininosuccinique" renvoie à la présence d'acides, l'arginine et l'acide succinique, dans l'urine. Cette maladie provoque une accumulation anormale d'ammoniac, de citrulline et d'acide argininosuccinique dans le corps.

La cause de cette maladie réside dans des mutations du gène ASL, qui code pour une enzyme essentielle nommée argininosuccinate lyase. Cette enzyme est cruciale dans la décomposition l'azote dans le corps. Lorsque des altérations surviennent dans le gène ASL, cela conduit à une production réduite ou inexistante de l'enzyme fonctionnelle, entraînant une accumulation anormale d'azote, principalement sous forme d'ammoniac, dans le sang. Cette hyperammoniémie est responsable du développement des symptômes caractéristiques de l'acidurie argininosuccinique, comprenant notamment des problèmes neurologiques et hépatiques.

La gestion de cette pathologie implique une surveillance attentive, un traitement médical adapté et souvent un régime alimentaire spécifique visant à réduire la charge en ammoniaque et à prévenir les épisodes d'hyperammoniémie.

Manifestations et symptômes L'acidurie argininosuccinique est une maladie métabolique rare qui affecte le métabolisme de l'arginine, un acide aminé essentiel. Cette maladie peut se manifester dès les premiers jours de vie ou plus tardivement chez les enfants ou les adultes. Elle est caractérisée par une accumulation d'ammoniac dans le corps, résultant de l'incapacité à métaboliser correctement l'arginine.

Formes cliniques de la maladie

Forme néonatale précoce Dans sa forme la plus sévère, les nourrissons atteints d'acidurie argininosuccinique peuvent présenter des symptômes graves tels que des vomissements, une hypothermie, une léthargie et des difficultés à s'alimenter dès les premiers jours de vie. Ces symptômes nécessitent une intervention médicale immédiate pour éviter des complications graves comme le coma.

Formes tardives et sporadiques Chez certains patients, la maladie peut également se manifester par des épisodes sporadiques d'hyperammoniémie, déclenchés par divers facteurs externes tels que le stress, les infections ou une consommation excessive de protéines. Les symptômes peuvent inclure des troubles du comportement, des retards de développement, des crises d'épilepsie, une faiblesse musculaire, des signes cérébelleux, des difficultés cardiaques et rénales, ainsi que des problèmes gastro-intestinaux et cutanés.

Impacts sur différents systèmes

Foie Les symptômes hépatiques sont fréquemment rapportés chez 50% des patients, en particulier chez ceux atteints d'une forme précoce de la maladie. L'hépatomégalie et/ou l'élévation des transaminases sont les signes les plus courants, et certains patients présentent une hyperammoniémie dès les premiers jours de vie. Des cas de défaillance hépatique avec une légère altération chronique de la fonction synthétique du foie ont été rapportés. Des complications plus graves telles que la fibrose et la cirrhose peuvent avoir des conséquences fatales.

Système nerveux central Un taux élevé (>90%) de symptômes neurologiques est observé dans les deux phénotypes de début précoce et tardif. Les déficits neurocognitifs peuvent varier en gravité, allant d'une limitation intellectuelle à un retard mental sévère. Différents aspects du neurodéveloppement sont affectés, notamment les retards moteurs, le retard de la parole, de l'apprentissage et de la mémoire. Les anomalies du neurodéveloppement sont généralement diagnostiquées vers l'âge de 2 ans.

Les patients atteints d'acidurie argininosuccinique présentent souvent des crises d'épilepsie, survenant généralement dès l'enfance, avec des manifestations variées telles que des convulsions généralisées tonico-cloniques et des crises focales. Environ 60% des patients sont touchés, avec un début médian des crises vers l'âge de 24 mois. Les troubles neurodéveloppementaux, tels que les retards de la parole et les troubles du spectre autistique, sont plus fréquents chez les patients épileptiques.

Système musculaire et cérébelleux Une faiblesse musculaire globale et des signes cérébelleux tels que l'ataxie, le tremblement, la dystonie et la dysphagie ont été rapportés chez certains patients atteints d'acidurie argininosuccinique. Ces symptômes peuvent contribuer à une variété de déficits moteurs et de troubles de coordination.

Difficultés comportementales et psychiatriques Divers troubles comportementaux peuvent apparaître, allant de l'hyperactivité et de l'auto-agression à des manifestations psychiatriques telles que la paranoïa, la psychose ou la schizophrénie. Ces symptômes peuvent avoir un impact significatif sur la qualité de vie des patients et nécessitent une prise en charge multidisciplinaire.

Système cardiovasculaire Une hypertension artérielle a été observée chez certains patients atteints d'acidurie argininosuccinique, bien que sa prévalence soit relativement faible. Des arythmies cardiaques, telles que le bloc auriculo-ventriculaire et la flutter auriculaire, ont également été rapportées. De plus, une thrombocytose a été notée chez certains patients, en particulier chez ceux atteints d'une forme précoce de la maladie.

Système rénal Des perturbations électrolytiques, telles que l'hypokaliémie transitoire ou chronique, ainsi qu'une insuffisance rénale chronique légère, ont été observées chez certains patients atteints d'acidurie argininosuccinique. De plus, la néphrolithiase a été décrite chez certains patients, ajoutant une complexité supplémentaire à la gestion de la maladie.

Système gastro-intestinal Les symptômes gastro-intestinaux, tels que l'aversion aux protéines, une faible appétence et des vomissements récurrents, sont fréquents chez les patients atteints d'acidurie argininosuccinique. Des cas de diarrhée profuse avec inflammation aspécifique des muqueuses gastriques et intestinales, ainsi que de la pancréatite chronique, ont été décrits, nécessitant une attention particulière dans la gestion globale de la maladie.

Signes cutanés et capillaires Des signes cutanés et capillaires, tels que la trichorrhexis nodosa, le monilethrix et le pili torti, sont observés chez les patients non traités. Des problèmes dermatologiques graves, tels que la dermatite sévère du visage et des zones génitales, ainsi que la peau sèche et squameuse réactive à l'arginine, ont également été mentionnés. Les symptômes capillaires et cutanés peuvent souvent répondre favorablement à la supplémentation en arginine, soulignant l'importance du suivi régulier et de la gestion des besoins métaboliques.

Autres symptômes et conditions D'autres manifestations cliniques, telles que des niveaux élevés de triglycérides, des caries dentaires accrues et même des cas de patients asymptomatiques, ont été signalées, ajoutant à la complexité de la maladie et soulignant l'importance d'une approche holistique de la gestion des patients atteints d'acidurie argininosuccinique.

Étiologie L'acidurie argininosuccinique, également connue sous le nom de déficience en argininosuccinate lyase (ASL), est un trouble métabolique rare causé par des changements par mutation dans le gène ASL, situé sur le chromosome 7q11.21. Ce gène est responsable de la production d'une enzyme appelée argininosuccinate lyase, qui catalyse le clivage de l'argininosuccinate en arginine et fumarate. Cette enzyme joue un rôle critique dans deux voie métaboliques majeures: le cycle de l'urée, qui convertit l'ammoniac (NH3) en urée(NH2)2CO, et le cycle citrulline-NO, qui synthétise l'oxyde nitrique (NO) à partir de l'arginine.

Lorsque des mutations surviennent dans le gène ASL, cela peut entraîner une diminution partielle ou totale de l'activité de l'enzyme argininosuccinate lyase. La gravité des symptômes de la maladie dépend en partie de la capacité du gène à produire cette enzyme. Les symptômes peuvent varier en fonction du degré de déficience enzymatique, allant d'une forme légère avec des symptômes intermittents à une forme sévère avec des symptômes graves et persistants.

alt=Cycle de l'uré|vignette|Cycle de l'urée Les symptômes de l'acidurie argininosuccinique se développent en raison de la déficience en argininosuccinate lyase, qui perturbe le processus normal de décomposition de l'azote dans le corps. Cela entraîne une accumulation anormale d'azote, principalement sous forme d'ammoniac, dans le sang, ce qui conduit à un état appelé hyperammoniémie.

Bien que principalement exprimée dans le foie, ASL se trouve également dans divers autres tissus tels que la peau, les muscles, les reins et le cerveau. La synthèse d'arginine, nécessaire pour divers processus métaboliques, est assurée à la fois par un apport nutritionnel externe et une synthèse endogène dépendante d'ASL, principalement dans le rein. L'arginine, essentielle dans de nombreux états physiologiques, est également impliquée dans le maintien de la santé vasculaire et immunitaire.

Le rôle de l'ASL dans le métabolisme de l'arginine met en lumière son importance, tant pour la production d'oxyde nitrique que pour le maintien d'une santé métabolique optimale. Malgré une saturation intracellulaire d'arginine, l'acidurie argininosuccinique (ASA) persiste en raison de la carence en oxyde nitrique systémique, révélant ainsi l'importance de la fonction structurale d'ASL dans le maintien de la production d'oxyde nitrique. Cette complexité souligne la nécessité d'une compréhension approfondie des mécanismes moléculaires sous-jacents à l'ASA et met en évidence le besoin de stratégies thérapeutiques ciblées pour traiter cette condition métabolique rare.

Les gènes responsables de cette maladie sont hérités selon un mode autosomique récessif, ce qui signifie qu'un individu doit hériter d'une copie mutée du gène de chaque parent pour développer la maladie. Le risque que deux parents porteurs transmettent tous les deux le gène altéré et aient un enfant atteint est de 25% pour chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur de la maladie comme les parents est de 50% pour chaque grossesse. La chance qu'un enfant reçoive des gènes normaux des deux parents est de 25%

Diagnostic L'acidurie argininosuccinique peut être diagnostiquée à différents stades de la vie d'un individu soit par un dépistage prénatal ou néonatal ou par l'apparition de symptômes s'apparentant à cette maladie.

Les méthodes utilisées pour effectuer le diagnostic incluent des prises de sang et d'urine qui peuvent confirmer de manière concluante que le patient est atteint de la maladie. Le diagnostic se base sur les trois caractéristiques suivantes:

Concentration élevée d'ammoniac plasmatique Concentration élevée de citrulline plasmatique Acide argininosuccinique élevé dans le plasma ou l'urine

Cependant, seul des tests génétiques moléculaires permettent de confirmer le diagnostic de manière définitive.

Dépistage prénatal Pour les familles où une mutation est déjà connue, il est possible de considérer le dépistage prénatal de l'acidurie argininosuccinique. Ce processus peut être initié par le biais d'une consultation en conseil génétique. Il offre la possibilité d'explorer des options telles que le diagnostic préimplantatoire, qui intervient avant la conception dans le cadre de la procréation médicalement assistée, ou le dépistage prénatal pendant la grossesse. Cependant, il convient de souligner que la présence d'une mutation génétique ne garantit pas automatiquement le développement de la maladie.

Dépistage néonatal