La cyprotérone (6-chloro-17-acetoxy-1,-2-methyl-enepregna-4,6-diene-3,20-dione) est un stéroïde antiandrogène et antigonadotrope de synthèse, dérivé de la progestérone, commercialisé en France par Bayer depuis les années 1980, sous forme acétylée., soit seul sous le nom d'Androcur, soit combiné à l'éthinylestradiol sous les noms de Diane-35, Lumalia, Evepar, Holgyème et Minerva ou au valérate d'estradiol sous le nom de Climène.. L'Androcur, qui bloque l'activité des hormones mâles, a été massivement prescrit principalement à des femmes contre l'endométriose, l'acné ou comme moyen de contraception, bien que depuis 2004 on suspectait qu'il puisse provoquer des tumeurs au cerveau (méningiomes intracrâniens) chez certaines patientes, risque formellement confirmé en 2014, qui augmente avec la dose et la durée du traitement. En 2018, la France constituait 60 % du marché européen de ce médicament (aussi alors distribué au Royaume-Uni, en Italie, en Espagne et en Allemagne). En 2019, après qu'une étude ait confirmé le risque de méningiome en cas d’utilisation de ce médicament (), l'Agence française du médicament a proscrit ses usages contre l'acné, la séborrhée et l'hirsutisme modéré ; ajoutant que . Mi , l'Agence européenne du médicament, alertée par la France, a aussi mis à jour ses recommandations afin de réduire les usages de ce médicament.
Mode d'action La cyprotérone est un progestatif synthétique à activité antiandrogène, dérivé de la 17-alpha-hydroxy progestérone qui exerce son activité antiandrogène par inhibition compétitive de la liaison de la 5-alpha-dihydro testostérone à son récepteur cytosolique dans les cellules cibles. Chez l'homme, l'acétate de cyprotérone bloque l'action des androgènes sécrétés par les testicules et les cortico-surrénales sur les organes cibles androgénodépendants tels que la prostate par effet inhibiteur central. Cet effet antigonadotrope entraîne une réduction de la synthèse de la testostérone par les testicules et donc du taux de testostérone sanguin (testostéronémie).. Chez la femme, l'action progestative s'exerce au niveau des récepteurs mammaires et endométriaux. L'acétate de cyprotérone possède également une importante action antigonadotrope.
Indications La cyprotérone a en France une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour les indications suivantes : hirsutisme sévère chez la femme., traitement palliatif dans certains cancers de la prostate, traitement de formes d'hypersexualités déviantes.., et traitement chimio-psychiatriques de la paraphilie. () en complément d'une prise en charge psychothérapeutique (« castration chimique ») chez l'homme (dont chez des personnes pédophiles)., promu pour cet usage dans les années 1970 par M.H Briggs dans un exposé « Pharmacologie de la cyprotérone et des composés apparentés » lors d'un Symposium sur le comportement sexuel et les antiandrogènes (publié par Schering Chemicals), comme alternative à la castration chirurgicale des violeurs. et utilisé comme tel depuis.
En association avec l'éthinylestradiol, elle constituait la pilule de génération, suspendue par l'ANSM en 2013 pour ses effets secondaires, mais réintroduite en 2014 comme traitement antiacnéique., une indication qu'elle avait aussi depuis les années 1970..
Cette substance est plus prescrite en France que dans n'importe lequel des pays voisins ; françaises se la sont vu prescrire en 2017, et de nombreux usages hors AMM ont eu lieu en raison de son absence de contre-indications cardio-vasculaires, selon une représentante du syndicat des obstétriciens et gynécologues de France (Syngof)., et notamment, chez la femme, comme traitement de l'endométriose. Elle a été très utilisée pour certains signes modérés d'androgénie comme la pilosité abondante ou l'alopécie (chute des cheveux).
Ce médicament a aussi été utilisé pour retarder la puberté précoce., et comme traitement hormonal de substitution, pour les personnes transgenre souhaitant une hormonothérapieDoctissimo - Androcur : ce traitement hormonal augmente le risque de tumeurs au cerveau, ou pour une simple acné ; et en raison de son effet de délétion de la spermatogenèse, il a été proposé (à faible dose, et associé à l'énanthate de testostérone), comme contraceptif masculin..
Il est aussi utilisé, depuis les années 1980 au moins, contre certains types de cancer de la prostate... Il peut être prescrit à des personnes transgenres (pour atténuer la production d'hormones mâles dans le cadre de leur parcours de transition).
Il existe aussi en dosage de , alors prescrit à certains agresseurs sexuels comme traitement de "castration chimique", contre les récidives, "en association avec une prise en charge psychothérapeutique", selon l'ANSM.
Effets secondaires La pilule de génération a été suspendue en 2013 en raison de cas d'embolies cérébrales ou pulmonaires.
De 2004. à 2008, on soupçonne l'implication de ce médicament dans la survenue de méningiomesS. Froelich , Does cyproterone acetate promote multiple meningiomas?, 2008, tumeurs du cerveau généralement bénignes, mais dans ce cas semblant plus agressives (Sébastien Froelich, neurochirugien de l'hôpital Lariboisière alerte en 2008 après avoir et alors que la tumeur d'une autre patiente, a priori inopérable, s'est mise à régresser après l'arrêt d'un traitement par l'androcur. En 2009, la France saisit l'Agence européenne du médicament, qui impose à Bayer de modifier la notice du médicament pour préciser que "des cas de méningiomes ont été rapportés lors d'utilisations prolongées (plusieurs années)". Selon lejournal l'Express, une enquête de pharmacoviligance est mise en place en France, pour être ensuite stoppée, faute de résultats clairs. Sébastien Froelich persévère cependant en créant un groupe de travail sur le sujet à l'Hôpital Lariboisière. En 2015, avec une de ses patientes qui est également médecin, il demande à l'Assurance-maladie de réévaluer ce risque via ses bases de données et sur la base de cette réévaluation les autorités sanitaires françaises relancent une procédure d'évaluation des risques liés à l'Androcur.
En 2011, le laboratoire Bayer modifie la notice de l'Androcur pour signaler un risque accru de méningiome.
En 2014, le lien entre cyprotérone et méningiomes est formellement confirmé par une étude européenne. Et une étude de 2018 conclut qu'un traitement de six mois () multiplie par sept le risque de survenue de méningiomes. Ce risque est multiplié par vingt si le traitement dépasse . L'arrêt du traitement permet leur régressionC. Botella , Méningiomes intracrâniens et utilisation prolongée d’acétate de cyprotérone à dose conventionnelle chez la femme : à propos de deux cas de régression tumorale après arrêt du traitement, 2015Anne-Laure Bernat, Growth stabilization and regression of meningiomas after discontinuation of cyproterone acetate: a case series of 12 patients, 2015. Le risque est multiplié par vingt si le médicament a été utilisé plus de cinq ans..
Et « femmes ont fait l'objet d'au moins une prescription [d'Androcur] en 2017 » en France. En 9 ans, de 2006 à 2015, plus de 500 femmes en France ont du subir une intervention chirurgicale liée à l'un des d'effets secondaires attribuables à l'Androcur, mais ce chiffre est inférieur à celui du nombre des tumeurs, car les médecins ne retirent pas toutes les tumeurs (qui régressent souvent spontanément après l'arrêt du traitement) et que d'autres passent longtemps inaperçues.
Inducteur de tumeur Les tests classiques de mutagénicité (Test d'Ames, test HPRT) ou cancérogénicité sont négatifs, et la molécule n'induit pas de dégâts sur le chromosome pour des concentrations de 25 à 150 mg/ml testéees sur des cultures de lymphocytes humains par Reimann et al. en 1996.. Mais dès sa mise sur le marché, on sait qu'à haute dose, le cyprotérone induit des tumeurs du foie chez les rats, femelles en particulier.
En 2001, dans la revue Pharmacology & Toxicology, un article du pharmacochimiste allemand Peter Kasper, du Département de pharmacologie expérimentale et de toxicol, au Federal Institute for Drugs and Medical Devices de Bonn, porte sur la question suivante : sous forme d'acétate, le Cyproterone devrait-il être considéré comme génotoxique et cancérogène ? Les tests de routine de génotoxicité ne laissent pas penser que cette molécule soit génotoxique, pourtant elle est efficacement utilisée comme telle, in vivo et in vitro, avec une efficacité dose-dépendante, depuis des années par l'expérimentation animale, en laboratoire, comme inducteur de tumeurs du foie (tumeurs qui n'apparaissent dans ce cas principalemnet chez les rats femelles qui s'y montrent beaucoup plus sensibles). Ces tumeurs ont d'abord été supposées induites par une forte activité hépato-mitogène de la molécule, mais on a ensuite montré que l’acétate de cyprotérone est activé spécifiquement chez la femelle du Rat par un ou des intermédiaire(s). endommageant l’ADN de cellules du foie., entraînant la production d’adduits à l’ADN (démontrée au moins depuis 1993)., suivie d'une induction de la réparation de l’ADN.., marquée par une hausse du nombre de micronoyaux. et de mutations génétiques. P Kasper note qu' in vitro, dans des cultures primaires d’hépatocytes humains, cette molécule induit aussi des adduits à l’ADN. Les cellules hépatiques humaines ont donc aussi . Mais les données précliniques issue d'une revue d'études disonibles suggère que ..
Mesures de restrictions et d'information aux patient(e)s En 2018, en France, la ministre de la Santé conseille aux femmes sous traitement de consulter leur médecin, en précisant qu'il n'y a pas d'urgence, que le méningiome n'est pas un cancer et que « ce n'est pas un scandale sanitaire ». Néanmoins, si le méningiome est effectivement habituellement bénin, , alertait Sébastien Froelich (neurochirurgien à Lariboisière) dans Le Quotidien du médecin..
En 2019, l'Agence du médicament et l'Assurance-maladie adressent des courriers à patientes et à médecins libéraux pour les informer du risque et afin qu'ils évaluent l'opportunité d'une imagerie par résonance magnétique (IRM). L'Agence précise que les spécialités d’acétate de cyprotérone dosées à 50 ou ne sont pas recommandées chez l’enfant et la femme ménopausée, et que les indications hors AMM telles que notamment l’acné, la séborrhée et l’hirsutisme modéré sont à proscrire. La posologie minimale efficace doit être utilisée. Les utilisations prolongées et à fortes doses sont à proscrire. L’acétate de cyprotérone ayant des propriétés contraceptives, des méthodes contraceptives efficaces doivent être utilisées en cas d’arrêt du traitement, y compris en cas d’une interruption ponctuelle (non délivrance en pharmacie en l’absence d’une copie de l’attestation d’information signée le médecin doit prescrire une IRM cérébrale en début de traitement (pour vérifier l’absence de méningiome) et pour les patients déjà en cours de traitement par acétate de cyprotérone, il doit puis réévaluer chaque année la prescription en tenant compte du rapport bénéfice/risque individuel ; et .
Scandale sanitaire ? Action en justice La France est le pays européen largement le plus concerné par cette molécule (ce pays consituait en 2018 60% du marché européen de ce médicament, aussi alors commercialisé au Royaume-Uni, en Italie, en Espagne et en Allemagne).