Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS ; SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor) en anglais) sont une classe médicamenteuse de psychotropes, de type antidépresseurs. Ils opèrent dans le cerveau, notamment en augmentant le taux d'un neurotransmetteur appelé sérotonine (5-hydroxytryptamine ou 5-HT). Ils agissent en inhibant la recapture de la sérotonine au niveau de la synapse..

Les ISRS sont fréquemment prescrits, outre leur indication principale qu'est la dépression, dans les cas d'anxiété et de trouble obsessionnel compulsif et dans les douleurs neuropathiques réfractaires (duloxétine), en réduisant la charge émotionnelle, en augmentant le tonus (effet booster) et en créant une désinhibition potentiellement dangereuse (virage maniaque, bipolarité iatrogène Wand BM, Parkitny L, O'Connell NE, Luomajoki H, McAuley JH, Thacker M, Moseley GL. « Cortical changes in chronic low back pain: Current state of the art and implications for clinical practice » Man Ther. 2011;16(1):15-20. . au niveau du gyrus cingulaire). Ils ont aussi un effet négatif sur la libido (diminution ou absence de désir sexuel) ; cet effet indésirable permet de retarder l'orgasme chez les hommes souffrant d'éjaculation précoce avec un succès estimé de 60 % en l'absence d'études sérieuses.

Ce sont les antidépresseurs les plus prescrits dans de nombreux pays..

Indications La principale indication des ISRS réside dans le traitement de la dépression associé à une psychothérapie. Les ISRS sont souvent prescrits pour les troubles anxieux (comme la phobie sociale et les troubles paniques), les troubles obsessionnels compulsifs et le syndrome de stress post-traumatique. Ils sont aussi très souvent prescrits pour lutter contre l’impulsivité et l’irritabilité ainsi que les symptômes anxieux et dépressifs du trouble de la personnalité borderline malgré le manque de preuves solides... Ils sont aussi utilisés pour traiter les troubles de dépersonnalisation malgré de faibles résultats.. La plupart des essais cliniques ont donné des résultats négatifs concernant l'utilisation des antidépresseurs de type ISRS dans le traitement de l'anorexie mentale..

Liste d'ISRS Les médicaments de cette classe comprennent diverses molécules. Ils ont un nom reconnu internationalement : la dénomination commune internationale. Les génériques reprennent souvent cette DCI. Les noms commerciaux entre parenthèses sont ceux que l'on trouve en France, il existe de nombreuses autres appellations en fonction des pays. la fluoxétine (Prozac) ; la paroxétine (Deroxat, Divarius, Paxil) ; la sertraline (Zoloft) ; le citalopram (Seropram, Celexa) ; l'escitalopram (Seroplex, Lexapro, Cipralex, Sipralexa) ; l' ; la zimélidine ; la dapoxétine (Priligy) ; la fluvoxamine (Floxyfral) ;

Agents proches Il existe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine non sélectifs : les IRSNa : les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : duloxétine (Cymbalta), venlafaxine (Effexor) ; les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine de la noradrénaline et de la dopamine ; les promoteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : tianeptine (Stablon) ;

Autres types d'antidépresseurs Les ISRS ne sont pas la seule famille d'antidépresseurs existant. D'autres sont des antagonistes de la sérotonine, ou inhibent d'autres récepteurs ou enzymes : les antidépresseurs tricycliques ; les inhibiteurs de monoamine-oxydase ; un antidépresseur mélatoninergique, l'agomélatine ; un agoniste dopaminergique (pramipexole), non classifié comme un antidépresseur et ne faisant pas l'objet d'une AMM dans le cadre de la dépression, mais faisant l'objet de recherches dans cette indication ; un antipsychotique atypique (aripiprazole), agoniste dopaminergique partiel, faisant l'objet d'une AMM dans le cadre de la dépression, en association avec un ISRS ; la plante appelée millepertuis perforé.

Suppléments de 5-HTP au lieu d'ISRS Une alternative controversée à la prescription d'ISRS est la supplémentation en 5-HTP, dont le mécanisme d'action est différent : au lieu d'interrompre la recapture de la sérotonine, le 5-HTP, étant un précurseur de la sérotonine, permet d'en augmenter la concentration Hinz M, Stein A, Uncini T. « 5-HTP efficacy and contraindications » Neuropsychiatr Dis Treat. 2012;8:323-8. ., alors que l'ajout de sérotonine directement serait inutile., voir dangereux en raison du risque d'apparition d'un syndrome serotoninergique.

Mécanismes d'actions vignette|8 : pompe de recapture de la sérotonine (point rose).

Augmentation de la sérotonine dans la fente synaptique Dans le cerveau, l'information passe d'un neurone à l'autre par l'intermédiaire de la synapse, un espace entre deux neurones où le neurone qui envoie l'information libère des neurotransmetteurs. Ces neurotransmetteurs sont ensuite capturés par les récepteurs du neurone récepteur de l'information. Le neurone récepteur s'active et propage l'intervention jusqu’à une autre synapse grâce à un potentiel d'action. L'activation est transmise à chaque synapse par le même processus. Dans ce processus, environ 10 % des neurotransmetteurs libérés sont fonctionnellement perdus par recapture par le neurone émetteur, et donc sont émis mais pas reçus par le neurone post-synaptique.

Les ISRS ont un degré d'activité variable pour les autres transporteurs monoaminergiques. Les ISRS purs ont seulement une faible affinité pour les transporteurs de la noradrénaline et de la dopamine.

Un des mécanismes impliqués dans la dépression serait liée à un déficit en sérotonine. Les ISRS agissent en empêchant la recapture de la sérotonine par le neurone pré-synaptique. De fait, ce neurotransmetteur va rester plus longtemps dans l'espace synaptique, augmentant sa probabilité d'être reconnu par le neurone récepteur et majorant ainsi la stimulation de ce neurone..

Les ISRS sont décrits comme sélectifs parce qu'ils agissent uniquement sur les pompes de recapture spécialisées dans la sérotonine, par opposition à d'autres antidépresseurs qui agissent aussi sur d'autres neurotransmetteurs.

Recherche chez l'animal nouveau-né On peut créer des modèles animaux de dépression en donnant de la clomipramine (antidépresseur tricyclique) à des animaux nouveau-nés entre 8 et 21 jours de vie... En 1997 Lundbeck a trouvé que le traitement avec l'ISRS LU-10-134-C, qui diffère seulement de son produit citalopram par deux atomes, pourrait donner des résultats similaires au clomipramine.. L'exposition néonatale au citalopram (ISRS) et à l'escitalopram opèrent des changements persistants de la transmission sérotoninergique du cerveau, ce qui entraine des changements comportementaux... Ces anomalies comportementales, dues à l'exposition néonatale d'antidépresseurs, présentes chez les animaux adultes sont renversés par un traitement antidépresseur..

En traitant des souris normales et des souris knock-out qui manquent du transporteur sérotonine avec la fluoxétine, des scientifiques ont montré que les réactions émotionnelles normales chez l'adulte, comme une courte latence pour éviter des chocs de pieds et la tendance à explorer de nouveaux environnements, dépendaient du processus de déblocage des transporteurs de sérotonine pendant la période néonatale NEUROSCIENCE: Prozac Treatment of Newborn Mice Raises Anxiety - Holden 306 (5697): 792 - Science Early-Life Blockade of the 5-HT Transporter Alters Emotional Behavior in Adult Mice - Ansorge 306 (5697): 879 - Science. Mais, quand de jeunes souris ont été traitées avec la SNRI desimipramine, elles se sont développées comme des adultes normaux, ce qui suggère que la sérotonine et la noradrénaline ont des effets différents sur le développement du cerveau Inhibition of Serotonin But Not Norepinephrine Transport during Development Produces Delayed, Persistent Perturbations of Emotional Behaviors in Mice - Ansorge 28 (1): ….

Critiques de l'usage des ISRS dans les dépressions faibles à modérées L'efficacité des ISRS dans le traitement de la dépression légère à modérée est discutée. Deux méta-analyses d'essais cliniques trouvent que, en cas de dépression légère ou modérée (qui sont la grande majorité des cas de dépression), l'effet des ISRS est petit ou nul comparé au placebo. Mais pour la dépression sévère, ils ont un effet cliniquement significatif. L'(in)efficacité des antidépresseurs de seconde génération est similaire..

En 2008, une méta-analyse de 35 essais cliniques fournis à la (FDA) avant l'autorisation de mise sur le marché (AMM) pour quatre nouveaux antidépresseurs (incluant les ISRS paroxétine et fluoxétine et les non ISRS nefazodone et l'IRSNa venlafaxine) a conclu à une efficacité significativement supérieure à un placebo mais n'excédant pas les critères NICE d'un effet cliniquement significatif : l'effet (en ) était notamment était très faible pour les dépressions modérées, mais il augmentait pour la dépression sévère.. Des chercheurs ont suggéré que cette étude sous-estimait l des antidépresseurs, mais même quand ils réanalysaient les données, ils trouvaient que l'efficacité était toujours inférieure au seuil NICE de différence cliniquement significative quand tous les résultats sont combinés (bien que, séparément, la venlafaxine et la paroxetine dépassaient ce seuil)... En 2010, dans JAMA, une revue d'étude a produit la même conclusion...

Effets secondaires et indésirables Effets à long terme

Syndrome d'arrêt des antidépresseurs

Certains effets secondaires peuvent perdurer indéfiniment après l'arrêt du traitement, parfois de manière atténuée ; aucune étude solide sur l'homme n'a évalué la prévalence de ce syndrome, qui a été reconnu par l'agence européenne des médicaments (EMA) en , avec une demande aux laboratoires concernés d'ajouter une alerte à destination des patients..

Chez le rat, la fluoxétine, laisse le récepteur de la sérotonine 5HT1A désensibilisé, même après arrêt du traitement.. Ce changement à long terme, et d’autres, plus complexes, peuvent être dus à des modifications d’expression de plusieurs gènes..... induites par une modification de l’ADN (remodelage de la chromatine.., avec un phénomène épigénétique de modification des histones. par méthylation de l'ADN à la suite de l’augmentation de l’expression des protéines MeCP2 et MBD1.. Ces mêmes mécanismes peuvent d’ailleurs aussi entrer en ligne de compte dans le mode d’action des thérapies électroconvulsives...

Dysfonctions sexuelles Une dysfonction sexuelle post-ISRS semble pouvoir être induite par des changements épigénétiques observés après la prise d'ISRS.. Cette dysfonction sexuelle pourrait persister indéfiniment chez certains individus.. Chez les animaux, les ISRS donnés à de jeunes rats pourraient entraîner une dysfonction érectile permanente, mais pas chez les rats adultes..

Ces changements très complexes pouvant donner lieu à des modifications permanentes de la structure de la chromatine, il a été suggéré que les ISRS pourraient altérer de manière définitive l’expression des gènes au sein du cerveau, dont certains sont impliqués dans les fonctions sexuelles, donnant lieu à diverses perturbations au niveau des neurotransmetteurs et entraîner des perturbations endocriniennes. Cependant, sans recherche plus approfondies., les causes sous-jacentes de ces phénomènes resteront inconnues.

Risque de démence ?