L'acide glutamique (abréviations IUPAC-IUBMB : Glu et E), ou glutamate sous la forme anionique de l'acide glutamique, est un acide dont l'énantiomère L est l'un des aminés protéinogènes, encodé sur les ARN messagers par les codons GAA et GAG. Il est caractérisé par la présence d'un groupe carboxyle –COOH à l'extrémité de sa chaîne latérale, ce qui en fait un résidu acide chargé négativement dans les protéines. Son rayon de van der Waals vaut . Il n'est pas essentiel pour l'être humain, mais peut dans certains cas être produit en quantité insuffisante par l'organisme, nécessitant alors un complément alimentaire.
L'acide glutamique joue un rôle critique pour sa propre fonction cellulaire, mais n'est pas considéré comme un nutriment essentiel chez les humains car le corps peut le fabriquer à partir de composés plus simples, comme par transamination de l'α-cétoglutarate, produit intermédiaire de l'oxydation des sucres simples dans la mitochondrie (cycle de Krebs).
Le glutamate, forme ionisée de l'acide glutamique, est le neurotransmetteur excitateur le plus important du système nerveux central. Son action est contrebalancée par les effets inhibiteurs de l'acide γ-aminobutyrique dont il est d'ailleurs le précurseur principal.
Utilisé comme exhausteur de goût car responsable du goût umami sous sa forme de sel de sodium (glutamate monosodique ou monosodium glutamate), il n'est généralement pas considéré comme toxique. En effet, il ne passe pas la barrière hémato-encéphalique car il est trop hydrophile... Le glutamate à forte concentration et en usage chronique présente une toxicité bien documentée, malgré des résultats contrastés. Son usage chronique est accusé de provoquer des effets neurotoxiques. et des dommages rénaux à concentration excessive., sans que ces éléments ne soient parfaitement éclaircis.
Lorsque l'équilibre est rompu et que la concentration en glutamate atteint un niveau excessif dans la fente synaptique, ou encore lorsqu'il demeure trop longtemps dans cette fente synaptique, il peut hyperstimuler les neurones et provoquer leur mort.
Neurotransmetteur L'acide glutamique n'est pas seulement l'une des briques élémentaires utilisées pour la biosynthèse des protéines, c'est aussi le neurotransmetteur excitateur le plus répandu dans le système nerveux central (encéphale + moelle épinière) et un précurseur du GABA dans les neurones GABAergiques. Il serait le médiateur de près de 50 % des neurones centraux. C'est le neurotransmetteur excitateur principal des neurones pyramidaux, neurones de projection trouvés dans les connexions corticostriatales et corticothalamiques.
Le glutamate active les récepteurs ionotropes AMPA, NMDA et kaïnate KAR, ainsi que les récepteurs métabotropes. L'acide glutamique lui-même ne franchit que mal la barrière hémato-encéphalique, à moins d'avoir été transformé en L-glutamine utilisable par le cerveau comme carburant cellulaire et pour la synthèse protéique, ou pour la constitution des stocks présynaptiques de glutamate.
Le glutamate est formé dans les mitochondries des neurones suivant deux voies : soit par une transamination de l'alpha-cétoglutarate (un métabolite du cycle de Krebs mitochondrial), soit par une désamination oxydative de la glutamine par l'enzyme glutaminase. Il est ensuite stocké dans les vésicules des neurones glutaminergiques.
Lorsqu'un potentiel d'action arrive à l'extrémité de l'axone, les vésicules déversent par exocytose, leur glutamate dans la fente synaptique.
Le glutamate se lie alors à divers récepteurs post-synaptiques. Les récepteurs-canaux, NMDA, AMPA et KAR (ou récepteurs ionotropes) laissent entrer des cations (Na, K, Ca). L'entrée de charges positives active les canaux sodiques voltage-dépendants qui déclenchent la décharge d'un potentiel d'action.
Les récepteurs couplés aux protéines G, mglu1 à mglu8 (ou récepteurs métabotropes) activent indirectement des canaux ioniques par l'intermédiaire d'une cascade de réactions impliquant les protéines G. L'intervention de ces nombreux intermédiaires ralentit le traitement de l'information mais permet des activations multiples.
Dans la fente synaptique, le glutamate n'est pas métabolisé. Les molécules qui ne sont pas captées par les récepteurs post-synaptiques sont alors principalement captées par les cellules gliales voisines et métabolisées en glutamine :
Glutamate + ATP + NH3 → Glutamine + ADP + phosphate thumb|Synthèse du glutamate.thumb|upright=1.15|Synapse glutamatergique. La glutamine est ensuite exportée dans le milieu extracellulaire où elle sera captée par les neurones glutaminergiques. Ce recyclage bicellulaire est nommé cycle glutamate-glutamine.
Les récepteurs ionotropes du glutamate, NMDA, AMPA, KAR Ces récepteurs-canaux sont constitués de l'association de sous-unités différentes, sous forme généralement de tétramères. Ces sous-unités sont des protéines transmembranaires codées par des gènes donnés dans le tableau ci-dessous. Cette diversité serait encore augmentée par l'épissage alternatif de plusieurs sous-unités...
Famille de récepteurs Sous-unité Gène Chromosome(humain) NMDA NR1 GRIN1 9q34.3 NR2A GRIN2A 16p13.2 NR2B GRIN2B 12p12 NR2C GRIN2C 17q24-q25 NR2D GRIN2D 19q13.1qter NR3A GRIN3A 9q31.1 NR3B GRIN3B 19p13.3 AMPA GluR1 GRIA1 5q33 GluR2 GRIA2 4q32-33 GluR3 GRIA3 Xq25-26 GluR4 GRIA4 11q22-23 KAR GluR5 GRIK1 21q21.1-22.1 GluR6 GRIK2 6q16.3-q21 GluR7 GRIK3 1p34-p33 KA-1 GRIK4 11q22.3 KA-2 GRIK5 19q13.2 Récepteur NMDA Les sous-unités des récepteurs ionotropes du glutamate comportent toutes une extrémité C-terminale intracellulaire et 3 hélices transmembranaires. thumb|Structure d'une sous-unité des récepteurs ionotropes du glutamate.thumb|Récepteur tétramérique, formé de quatre sous-unités. Les récepteurs NMDA sont des tétramères, formés de deux sous-unités NR1 et de deux sous-unités NR2 (NR2A, NR2B, NR2C ou NR2D). Les sous-unités NR1 sont obligatoires, tandis que les sous-unités NR2 spécifient les propriétés électrophysiologiques des récepteurs NMDA, telles leur sensibilité au glutamate, leur perméabilité au calcium, l'inhibition du magnésium. Les sous-unités NR3 A et B ont un effet inhibiteur sur l'activité des récepteurs.
Le L-glutamate se fixe à l'extrémité N-terminale des sous-unités NR2A et NR2B du récepteur NMDA. Pour l'activer, la glycine doit aussi se fixer sur NR1. C'est un coagoniste du glutamate. La fixation du glutamate sur le domaine extracellulaire entraîne un changement de conformation des sous-unités et l'ouverture du pore de façon progressive.
Plusieurs molécules sont aussi susceptibles de moduler l'activité des récepteurs NMDA. C'est le cas des ions magnésium Mg qui se fixent sur des sites situés dans le canal ionique et les obstruent. La dépolarisation membranaire, induite par l'activation des récepteurs AMPA, permet de déloger ces ions et de lever le blocage.
Les récepteurs NMDA sont largement répandus dans tout le système nerveux, généralement colocalisés avec les récepteurs AMPA. Ils sont très nombreux dans le cerveau antérieur avec une densité élevée dans la région CA1 de l'hippocampe.
La stimulation des récepteurs post-synaptiques génère des potentiels post-synaptiques excitateurs. Elle s'accompagne d'entrée de calcium entraînant la stimulation de la protéine kinase activée par le couple calcium-calmoduline, CAM-kinase 2, impliquée dans le phénomène de potentialisation à long terme (LTP long term potentialisation). Ce phénomène de LTP est à la base des processus d'apprentissage et de mémorisation.
L'entrée excessive de calcium par hyperstimulation des récepteurs NMDA peut induire une mort neuronale par apoptose qui serait impliquée dans la neurodégénérescence observée dans la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et les accidents ischémiques cérébraux.
Récepteur AMPA L'activation des récepteurs AMPA déclenche l'ouverture d'un canal perméable au potassium et au sodium. Ainsi, le potassium sortira de la cellule alors que le sodium y entrera. Dans certains cas, il y a en plus une entrée de calcium, cela dépendant de la structure de l'AMPA (plus particulièrement de la présence ou non d'une sous-unité GluR2 éditée). Ainsi, il permettra la dépolarisation de la membrane du neurone cible du glutamate.
Récepteur kaïnate Les récepteurs kaïnate KAR sont en général présynaptiques et situés sur des synapses glutamatergiques ou gabaergiques. On en trouve principalement dans l'hippocampe et dans les couches infragranuleuses du cortex cérébral. Les récepteurs KAR présynaptiques sont inhibiteurs par activation des protéines G trimériques Gi et Gq qui diminuent l'exocytose du glutamate ou du GABA. Il existe aussi des récepteurs KAR postsynaptiques excitateurs.
Les récepteurs métabotropes, mglu Les récepteurs métabotropes du glutamate se présentent sous la forme d'homodimères reliés par des ponts disulfures.
Ces récepteurs mglu sont localisés sur les neurones du système nerveux central et sur les cellules gliales.
Les récepteurs mglu1 et mglu5 postsynaptiques participent au phénomène de potentialisation à long terme. Les mglu1 sont abondants dans l'hippocampe et le thalamus. Les mglu5 se trouvent dans le cortex, le striatum ventral et des parties de l'hippocampe, de l'amygdale cérébrale et du thalamus. Ces deux récepteurs sont couplés aux protéines Gq et aux phospholipases C, ces dernières catalysant la formation du diacylglycérol (DAG) et de l'inositol trisphosphate (IP3). Le DAG est un activateur de la protéine kinase C. L'IP3, lui, se lie à son récepteur situé sur le réticulum endoplasmique et permet la libération de calcium du réticulum vers le cytoplasme.
Le récepteur mglu6 lui aussi présent au niveau postsynaptique, produit une dépolarisation lente.
Les récepteurs mglu2, 3, 4, 7, et 8 sont présynaptiques et provoquent une diminution de libération du glutamate.
Rôles Le glutamate est soupçonné de jouer un rôle dans les fonctions cérébrales d'apprentissage et de mémorisation. Il est en effet un neurotransmetteur d'importance majeure. Un déséquilibre de son fonctionnement, essentiellement dans le cadre d'intoxications (kétamine, LSD), est susceptible d'entraîner des effets pathologiques comme ceux rencontrés dans la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, le lathyrisme.
Le psychotrope phencyclidine (plus connu sous le nom de PCP ou poudre d'ange) est un inhibiteur non compétitif du glutamate pour le récepteur NMDA par stabilisation des canaux ioniques de ces récepteurs dans l'état ouvert. Il provoque un comportement semblable à la schizophrénie. D'autre part, des doses de kétamine, un antagoniste des récepteurs NMDA, inférieures à celles utilisées en anesthésiologie entraînent des effets dissociatifs et des hallucinations.
L'action des glutamates se révèle très difficile à étudier de par sa nature éphémère. Une équipe de l'université Stanford a développé un nanodétecteur protéique pour observer par fluorescence/luminescence la sortie neuronale du glutamate.
Ce détecteur, une protéine, possède une paire de lobes articulés autour d'une charnière, comme le piège de la plante carnivore Dionée attrape-mouche. Quand le glutamate se lie aux protéines, les lobes se referment. Deux protéines fluorescentes, extraites d'une méduse, sont fixées au détecteur. L'une d'entre elles émet une luminescence bleue qui excite la seconde qui émet à son tour une luminescence jaune. Au moment où les lobes se referment sur le glutamate, la protéine bleue s'éloigne de la jaune diminuant l'intensité de la luminescence. Cette diminution signale que le glutamate est sorti du neurone. Ce détecteur ne peut, pour le moment, que se situer sur la surface de la cellule : il ne peut donc indiquer la présence de glutamate qu'à l'extérieur de la cellule..