L'amylose de la (ou à) transthyrétine ou amyloïdose à transthyrétine, nommée amylose ATTR dans la nomenclature de l'International Society of Amyloidosis, est une amyloïdose, maladie systémique caractérisée par une atteinte du système nerveux, des reins, des yeux et du cœur.
Il existe deux types d'amylose ATTR , l'amylose ATTR héréditaire qui toucherait plus de 10000 personnes dans le monde et l'amylose ATTR acquise (wild type) nommée amylose ATTRwt dans la nomenclature. Ce second type est beaucoup plus fréquent, estimé à 1/5800 dans le monde. Ces deux types d'amylose ATTR se distingue par les organes atteints, l'age des patients et le pronostic.
Historique L'amylose ATTR , dans sa forme génétique, fut décrit pour la première fois au Portugal en 1952 Andrade C. A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves. Brain 1952;75:408-27. puis au Japon en 1968 Araki S, Mawatari S, Ohta M, Nakajima A, Kuroiwa Y. Polyneuritic amyloidosis in a Japanese family. Arch Neurol 1968;18: 593-602 et en Suède en 1976 Andersson R. Familial amyloidosis with polyneuropathy. A clinical study based on patients living in northern Sweden. Acta Med Scand (Suppl.) 1976;590:1-64.. La mutation V30M (substitution de la valine en position 30 par une méthionine) est décrite et le gène de la TTR séquencé en 1985
Physiopathologie La maladie est secondaire à une mutation sur le gène TTR codant la transthyrétine. La mutation provoque un repliement et une accumulation de transthyrétine en dépôts amyloïdes, au détriment de la fonction cardiaque, de la vision, de la filtration rénale et du fonctionnement cérébral ; entraînant un dysfonctionnement organique évolutif.
Certaines mutations sont « de novo ». D'autres constituent des formes familiales à transmission autosomique dominante. Ces mutations facilitent l’agrégation des fibres de transthyrétine sous forme de fibres constituant des dépôts d'amylose dans différents organes.
Un nombre croissant d'indices plaide pour l'hypothèse que des assemblages de protéines mal repliées contribuent à la dégénérescence du tissu postmitotique dans cette maladie (et dans d'autres maladies amyloïdes). La science manque cependant encore (en 2017) de sondes fiables non-anticorps pour détecter sélectivement les structures d'agrégats oligomères circulant dans le plasma ou déposées dans des tissus. Ceci freine la vérification de cette hypothèse chez les patients. De nouvelles sondes à base de peptides peuvent sélectivement les oligomères de transthyrétine(TTR) mal repliés dans le plasma de malades.
Épidémiologie Forme héréditaire Le variant Val142Ile est le plus répandu dans le monde. Le variant Val50Met est pratiquement le seul variant rencontré au Portugal, au Brésil et en Suède, où la maladie est trés fréquente avec une prévalence de 1 : 538 dans le Nord du PortugalGenetic epidemiology of familial amyloidotic polyneuropathy-type I in Povoa do Varzim and Vila do Conde (north of Portugal). Am J Med Genet 1995;60: 512-21. et de 1,5 % dans le Nord de la SuèdeHolmgren G, Costa PM, Andersson C, et al. Geographical distribution of TTR met30 carriers in northern Sweden : Discrepancy between carrier frequency and prevalence rate. J Med Genet 1994;31:351-4. Il s'agit d'une maladie rare, la majeure partie étant des formes héréditaires, avec cependant quelques cas ponctuels. Elle atteint essentiellement l'homme. Elle représente un peu moins de 5 % des amyloses cardiaques. Forme acquise Son incidence serait par contre largement sous estimée puisque des dépôts amyloïdes de type tranthyrétine sont retrouvés, à l'autopsie, dans près du quart des personnes de plus de 85 ans, constituant la forme dite « sénile » de la maladie, non héréditaire.
Description
La maladie se caractérise par des dépôts amyloïdes essentiellement au niveau du muscle cardiaque entraînant un épaississement important de ce dernier, avec dysfonction et tableau d'insuffisance cardiaque. La fraction d'éjection est dans un premier temps conservée et n'est que peu abaissée par la suite.
Les dépôts concernent également les nerfs, donnant une neuropathie périphérique dans plus des deux tiers des cas. Elle est typiquement symétrique, débutant aux extrémités des membres inférieurs et gagnant les parties les plus hautes, aussi bien motrices que sensitives. Ils peuvent se manifester par un syndrome du canal carpien qui peut précéder l'atteinte cardiaque de plusieurs années et dont le dépistage peut être intéressant, surtout chez l'homme de plus de 70 ans, non obèse.
Il peut exister une atteinte rénale, avec un syndrome néphrotique et une à terme.
Les formes avec mutation surviennent à un âge plus jeune et ont davantage de symptômes neurologiques. Forme héréditaire Les premiers signes de la maladie apparaissent le plus souvent vers l'âge de 30 à mais peuvent survenir plus tôt. Le système nerveux périphérique est touché par une neuropathie qui se manifeste le plus souvent au niveau des pieds, avec des troubles sensitifs suivis par des troubles moteurs. Les manifestations atteignant le système nerveux autonome comprennent l'hypotension orthostatique, la constipation alternant avec des diarrhées, une anhydrose, des troubles sexuels ou urinaires comme une rétention d'urine ou une incontinence urinaire. L'atteinte du cœur se traduit par une cardiomyopathie. L'atteinte du système nerveux central se manifeste par une démence, une psychose, des céphalées, une épilepsie, une ataxie, une hydrocéphalie ou des hémorragies cérébrales. Forme acquise Les premières manifestations sont souvent des manifestations cardiaques évoquant une insuffisance cardiaque et surviennent après 60 ans. La présence d'un syndrome du canal carpien bilatérale est aussi évocateur de cette pathologie. 50% des personnes souffrant de trouble cardiaque par amylose AL un syndrome du canal carpien Mankad, A. K. & Shah, K. B. Transthyretin cardiac amyloidosis. Curr. Cardiol. Rep. 19, 97 (2017)..
Diagnostic Au début du le diagnostic est le plus souvent fait par la mise en évidence d'une cardiopathie hypertrophique (échocardiographie et IRM cardiaque), d'une fixation cardiaque à la scintigraphie osseuse et de l'absence de chaines légères dans le sang et les urines. La preuve histologique n'est plus nécessaire que dans les cas litigieux.
L'échocardiographie montre un épaississement du muscle cardiaque pouvant être important mais sans signe réellement spécifique permettant de la distinguer d'une cardiomyopathie hypertrophique. L'atteinte peut concerner les deux ventricules. L'hypertrophie est classiquement de type concentrique mais des formes asymétriques (ne concernant qu'une seule paroi cardiaque) peuvent se voir.
L'IRM cardiaque permet de bien faire la distinction entre cardiomyopathie hypertrophique et amylose cardiaque. Il permet également de distinguer une amylose cardiaque Al d'une amylose à transthyrétine, avec notamment, la présence d'un rehaussement tardif au gadolinium concernant toute la paroi beaucoup plus fréquent dans ce dernier cas.
Le diagnostic reposait auparavant essentiellement sur la biopsie d'organes atteints et la caractérisation des dépôts amyloïdes. Cette biopsie peut concerner également la graisse sous cutanée mais cette dernière est fréquemment négative dans les formes séniles. En dernier ressort, une biopsie endomyocardique est faite. Les échantillons sont traitées par immunohistochimie pour permettre de reconnaître le type d'amylose, éventuellement aidée par une spectrométrie de masse.
La scintigraphie myocardique aux diphosphonates ne permet pas toujours de distinguer les différentes formes d'amylose cardiaque. De nouveaux traceurs pourraient cependant avoir une meilleure spécificité.
La scintigraphie osseuse aux biphosphonates montre une fixation cardiaque du traceur très spécifique d'une amylose à transthyrétine en l'absence de chaînes légères dans le sang.
Dans les années 2010 Schonhoft ont utilisé des sondes peptidiques capables de détecter des oligomères de transthyrétine mal repliés dans des échantillons de plasma de patients atteints d'amyloïdose héréditaire avec des phénotypes à prédominance du système nerveux . Puis un traitement basé sur un « stabilisant cinétique » de la transthyrétine a pu réduire la quantité d'oligomères mal encollés. Ces sondes pourraient aider à poser plus précocement le diagnostic de la maladie, mais aussi éclairer la pathogenèse de l'amyloïdose héréditaire.
Un diagnostic génétique permet de distinguer les formes héréditaires des formes spontanées () mais ne change pas la prise en charge.
Diagnostic différentiel Elle se distingue de l'amylose de type AL par l'absence de chaines légères d'immunoglobulines dans le sang. Il n' y a également pas d'élévation du taux de la protéine amyloïde sérique comme dans l'amylose AA.
Les patients présentant des signes échocardiographiques suggérant une amyloïdose cardiaque devront subir une scintigraphie au pyrophosphate. Une scintigraphie positive en l'absence de protéine monoclonale dans le sérum et les urines est suffisante pour diagnostiquer une amyloïdose cardiaque à transthyrétine (TTR).
Cependant, distinguer l'amyloïdose TTR de l'amyloïdose AL peut être difficile ce qui rend le sous-typage des dépôts amyloïdes crucialSidiqi, M. H. et al. Two types of amyloidosis presenting in a single patient: a case series. Blood Cancer J. 9, 30 (2019).
Pronostic Le pronostic est, en règle, meilleur que pour les amyloses à chaînes légères. Une élévation de la NTproBNP ou une altération de la fonction rénale augmente le risque de mortalité, de mème que le taux sanguin de troponine. Le MR-proADM (mid-regional pro-adrenomedullin) serait le meilleur indicateur biologique du risque de survenue d'une insuffisance cardiaque.
Traitement et prise en charge
Plusieurs recommandations ont été publiées sur la prise en charge de l'amylose à la transthyrétine. Celles de la société européenne de cardiologie datent de 2021, celles de l' de 2020, celles de l' de 2023.
Le traitement de l'insuffisance cardiaque est symptomatique. cependant la prise en charge peut s'avérer complexe, cette insuffisance étant plus souvent avec une fonction systolique conservée et un trouble de la relaxation : les diurétiques trop dosés peuvent être mal tolérés. En cas d'insuffisance cardiaque réfractaire et si l'état général le permet, une transplantation cardiaque peut être réalisée, avec un risque théorique de récidive de la maladie sur le greffon mais qui reste rare en pratique.
En cas de fraction d'éjection, les bêtabloquants ne sont pas habituellement utilisés, car seraient moins bien tolérées mais il s'agit plus d'avis d'experts que d'une réalité démontrée. Il est possible que de petites doses de bêtabloquants puissent diminuer la mortalité de ce type de maladie. Transplantation hépatique pour les formes héréditaires Les formes familiales, la transplantation hépatique peut être envisagé, la transthyrétine anormale étant essentiellement synthétisée par le foie natif. Les résultats sont cependant imparfaits, les lésions constituées ne régressant pas.
Plus de 2090 patients avec ATTR ont été transplantés du foie, dont 50 % environ au Portugal selon le Familial Amyloid Polyneuropathy World Transplant Registry. La probabilité estimée de survie à dix ans pour les patients une tranplantation hépatique dépend du type du mutation génétique. Elle est d’environ 100 %, comparée à 56 % pour les patients non transplantés a probabilité estimée de survie à dix ans pour les patients avec substitution V30M recevant une TH est d’environ 100 %, comparée à 56 %pour les patients non transplantés.
Stabilisateurs de la transthyrétine Tafamidis