La , parfois désignée sous le nom de « l'ADME » (voir plus loin) et qui suit la phase biopharmaceutique, a pour but d'étudier le devenir d'une substance active contenue dans un médicament après son administration dans l'organisme. Elle comprend, après la phase biopharmaceutique précédant le premier passage trans-membranaire, quatre grandes étapes : Absorption (A) ; Distribution (D) ; Métabolisme (M) ; Excrétion du principe actif et de ses métabolites (E).
La pharmacocinétique peut aussi concerner le devenir de substances chimiques non endogènes quelconques (ou xénobiotiques) dans le corps. Lorsque ces substances sont toxiques, ou données à des doses toxiques, on utilise alors le terme de « toxicocinétique ». Les études de toxicocinétique désignent aussi, en développement pharmaceutique non clinique, les études de pharmacocinétique après administration répétée chez l'animal, au cours desquelles on étudie l’apparition d'effets secondaires au cours du temps.
La pharmacocinétique est comme la pharmacodynamie une sous-discipline de la pharmacologie. Un aphorisme la définit comme
La détermination des paramètres pharmacocinétiques d'une substance active apporte les informations qui permettent de choisir les voies d'administration et la forme galénique, et de déterminer le schéma posologique optimal (dose, fréquence d'administration) pour son utilisation future.
Pharmacocinétique descriptive : les processus de l'ADME L'acronyme international ADME, qui est souvent utilisé pour désigner la pharmacocinétique, renvoie aux quatre grands processus qui la composent : Absorption, Distribution, Métabolisme, et Élimination. Un autre sigle international couramment utilisé pour désigner la pharmacocinétique est "PK" pour l'.
L'acronyme ADME peut entraîner une erreur d'interprétation dans un déroulement supposé strictement séquentiel des étapes de la pharmacocinétique d'un médicament.Si une molécule prise individuellement va passer successivement à travers les diverses étapes de l'ADME dans un ordre séquentiel, lorsque l'on s'intéresse à la globalité d'une prise médicamenteuse les étapes A, D, M et E se produisent de façon concomitante et dynamique. Une partie de la dose d'un médicament administré par voie orale peut ainsi être déjà filtrée au niveau glomérulaire (Élimination) alors que la totalité de la dose n'a pas encore été entièrement résorbée au niveau digestif (Absorption). À un instant t, les phases A, D, M et E se déroulent donc de façon simultanée au sein de l'organisme.
Libération (phase biopharmaceutique) Le principe actif doit être libéré de sa forme galénique ou pharmaceutique afin de se rendre jusqu'au site de résorption. La forme galénique ( capsule, solution, gélule, forme à libération prolongée) conditionne : la vitesse de dissolution et la mise en solution, ce qui affectera la vitesse de résorption du principe actif ; Il s'agit d'une étape appelée également phase biopharmaceutique, et qui est critique essentiellement lorsqu'on considère les formes orales. La phase biopharmaceutique dépend essentiellement des choix réalisés en pharmacotechnie (choix du support galénique, type de matrices, enrobages et excipients utilisés). Cette étape ne peut être considérée comme une phase de pharmacocinétique stricto sensu car la molécule n'a pas encore passé sa première barrière biologique, quand bien même elle a été administrée per os : la lumière digestive est en effet considérée comme extérieure à l'organisme.
Absorption Une fois libérée de son support galénique, la substance active doit traverser les membranes biologiques du site d'absorption vers le sang pour pénétrer dans la circulation systémique. L'absorption est la résultante de deux phénomènes: la résorption (passage membranaire) et les effets de premier passage (biotransformation métabolique survenant entre l'administration et la distribution générale).
La résorption des molécules thérapeutiques se fait le plus souvent par diffusion passive, dont la vitesse est gouvernée par la loi de Fick. Cette loi indique que la vitesse est inversement proportionnelle à l'épaisseur de la membrane considérée, et dépend de la liposolubilité du composé (Ks), de la surface d'échange, ainsi que du différentiel de concentration de part et d'autre de la membrane. Cette loi permet donc de déduire intuitivement que l'intestin grêle (grande surface, faible épaisseur, forte vascularisation assurant un drainage important de l'autre côté de la membrane) présente les caractéristiques assurant une résorption maximale après administration orale d'un médicament).
Quatre points sont à considérer en particulier : les obstacles à franchir pour passer dans la circulation systémique : il s'agit des membranes biologiques, de type lipidique, comme : la paroi du tube digestif lors de l'administration de formulations orales : comprimés, solutions ou suspensions buvables la peau lors de l'administration de formulations percutanées : pommades, patchs la paroi du rectum lors de l'administration de suppositoires, la paroi du vagin lors de l'administration de formulations vaginales, la paroi des poumons pour les formes inhalées,
les conditions d'absorption relatives au médicament absorbé : la substance active doit être suffisamment hydrosoluble pour être dissoute, la substance active doit être suffisamment liposoluble pour franchir les barrières biologiques lipophiles, la substance active doit être sous forme neutre pour franchir les barrières biologiques par voie passive, la taille des molécules du principe actif peut aussi avoir son importance, la prise en charge ou non par des protéines de transport relevant d'une diffusion facilitée (SLC : protéines d'influx OATP, PEPT) ou d'un transport actif (famille ABC comme la p-glycoprotéine P ou les diverses isoformes de MRP, participant à l'efflux des molécules)
conditions d'absorption relatives au milieu :l'équation de Henderson-Hasselbalch gouverne l'état d'ionisation d'une molécule présentant un pKa donné, en fonction du pH du milieu dans lequel elle se trouve. Cette loi permet de déduire le degré d'ionisation de la molécule, et donc sa capacité ou non à diffuser à travers une membrane biologique par voie passive ; absorption dans l'estomac : les substances actives acides faibles sont absorbées au niveau de l'estomac, car elles ne sont pas ionisées en milieu acide; sous forme non ionisée liposoluble, elles sont par conséquent capables de franchir les barrières biologiques lipidiques. Les substances actives bases faibles sont elles faiblement absorbées au niveau de l'estomac, car elles sont ionisées en milieu acide, absorption au niveau de l'intestin grêle (milieu dont le pH varie de 5 à 8). Compte tenu du pKa de la majorité des molécules pharmacologiquement actives, le pH que l'on retrouve dans l'intestin grêle fait qu'une grande majorité de médicaments bases faibles ou acides faibles se retrouvera sous forme majoritaire non ionisée et pourra ainsi être résorbée par diffusion passive. l'importance de la vidange gastrique. Si elle est trop rapide, les médicaments absorbés par l'estomac n'auront pas suffisamment de temps pour franchir les parois de l'estomac ; si elle est trop lente, les médicaments absorbés par l'intestin grêle parviendront dans le milieu sanguin avec un certain retard, la notion de premier passage :Lors de la prise orale d'un médicament, suivie d'une absorption gastro-intestinale, la substance active est d'abord transportée par la veine porte vers le foie avant d'atteindre la circulation générale, et donc avant d'atteindre les sites d'actions au niveau des organes. La substance active peut ainsi subir une métabolisation hépatique pré-systémique avant d'atteindre la circulation générale : c'est l'effet de premier passage hépatique. C'est en général le plus important quantitativement, mais il existe également un premier passage digestif (action de l'équipement enzymatique des entero-bactéries et parfois des enzymes des entérocytes) et un premier passage pulmonaire. L'importance de chacun est différente selon les caractéristiques physico-chimiques et biologiques de la substance en question.L'organisation du système vasculaire permet d'éviter en grande partie l'effet de premier passage hépatique en cas d'administration par suppositoire (voie rectale) : un tiers seulement du sang circulant dans les veines rectales passe par le foie avant d'atteindre la circulation générale. Ce premier passage est totalement évité par administration sub-linguale (médicament à faire fondre sous la langue) : la substance active est absorbée et déversée dans les veines jugulaires, aboutissant directement dans la circulation au niveau de l'arc aortique. Cette caractéristique fait une grande partie de l'intérêt de ces modes d'administration en cas d'urgence relative (un quart d'heure à une demi-heure de délai d'action). La voie inhalée et la voie transdermique évitent aussi en partie l'effet de premier passage hépatique. Enfin, l'administration d'un principe actif par injection intraveineuse permet un passage direct dans la circulation, sans avoir à se soucier des problèmes liés à l'absorption évoqués ci-dessus. Ceci en fait la voie d'administration privilégiée dans les cas d'urgence. Les formes sublinguales permettent également d'éviter la problématique liée à la mauvaise résorption et au premier passage hépatique de certaines molécules.
La phase d'absorption se caractérise par un paramètre pharmacocinétique appelé Biodisponibilité du principe actif, qui est le pourcentage de molécule administrée atteignant effectivement la circulation générale. Ce paramètre rend compte des phénomènes de résorption trans-membranaires et de premiers passages digestif ou et/ou hépatique. La biodisponibilité d'une voie IV est de 100 %, la biodisponibilité des formes orales peut varier de 5 % à 100 % en fonction des paramètres de résorption digestive et du poids du premier passage hépatique ou digestif.
Distribution La substance active parvenue à la circulation systémique peut se lier plus ou moins fortement et de façon réversible aux protéines plasmatiques (albumine, alpha-1 glycoprotéine, lipoprotéines) : exemples de médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques : dicoumarol (anticoagulant), phénytoïne (anti-épiléptique) ; exemples de médicaments moyennement liés aux protéines plasmatiques : phénobarbital (antiépileptique, hypnotique), théophylline (anti-asthmatique)… ; exemples de médicaments faiblement liés aux protéines plasmatiques : digoxine (cardiotonique), paracétamol (analgésique, antipyrétique)… La molécule se retrouve dans le flux sanguin sous forme libre ou sous forme liée. Seule la forme libre pourra passer les membranes biologiques et exercer ultérieurement un effet pharmacodynamique. La forme liée est une forme de stockage et de transport, qui va se dissocier pour libérer la molécule sous forme libre selon la loi d'action de masse.
Certains médicaments peuvent également se lier aux éléments figurés du sang (érythrocytes) où ils sont séquestrés.
En fonction de ses propriétés physico-chimiques et biochimiques, la substance active peut également s'accumuler dans certains organes ou tissus contenant ou non des récepteurs pharmacologiques : affinité pour les protéines tissulaires ; affinité pour les acides nucléiques ; affinité pour les graisses ; affinité pour les tissus cibles contenant les récepteurs pharmacologiques.