vignette|Diagramme de compatibilité des groupes sanguins Le système Rhésus (parfois appelé groupe) est, avec le système ABO, un des principaux systèmes antigéniques érythrocytaires. Il doit son nom à un singe d'Asie du Sud-Est, Macaque rhésus (Macaca mulatta), qui servit d'animal d'expérience à la fin des années 1930 dans les recherches sur le sang. L'association du système antigénique érythrocytaire ABO et du système Rhésus définit les groupes sanguins.
Description
Généralités Le système antigénique érythrocytaire (Rh) est l'un des 36 systèmes antigéniques érythrocytaires humains connus. C'est le deuxième système antigénique érythrocytaire le plus important, après le système antigénique ABO.
Antigène Les globules rouges présentent à leur surface des antigènes qui varient suivant les personnes. Un antigène est une macromolécule naturelle ou synthétique qui, reconnue par des anticorps ou des cellules du système immunitaire d’un organisme, est capable de déclencher chez celui-ci une réponse immunitaire.
Le système rhésus fait référence spécifique à un de ces antigènes. Cet antigène est désigné par la lettre D. La présence de cet antigène correspond au rhésus positif et l'absence de cet antigène correspond au rhésus négatif. Si du sang rhésus positif est injecté chez un individu rhésus négatif, celui-ci fabriquera des anticorps anti-rhésus, ceux-ci peuvent agglutiner du sang des personnes Rh+.
Le système antigénique Rh comprend en réalité 49 variétés connues de l'antigèneDean, Laura. Blood Groups and Red Cell Antigens [Internet].. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2005, Chapter. 7., parmi lesquels les cinq antigènes D, C, c, E et e sont les plus importants (D est le plus important). Le statut Rh(D) d'un individu est normalement décrit par un suffixe positif ou négatif après le type ABO (par exemple, une personne qui est A Positive possède l'antigène A et l'antigène Rh(D), alors qu'une personne qui est A Négative n'a pas l'antigène Rh(D)). Les termes facteur Rh, « Rh positif » et « Rh négatif » font uniquement référence à l'antigène Rh(D).
Incompatibilité Les transfusions sont possibles de Rh- vers Rh+ mais pas de Rh+ vers Rh-. Autrement dit, les personnes ne possédant pas l'antigène et dont le sang est mis en contact avec celui-ci vont développer une réaction immunitaire contre les globules rouges possédant l'antigène et les détruiront.
Les anticorps anti-RHD sont des anticorps irréguliers de type IgG, acquis à l’occasion d’une transfusion ou d’une grossesse. Lorsque les globules rouges de l'individu ne présentent pas l’antigène D, des anticorps contre cet antigène peuvent être produits par cet individu dans le cas d’une exposition.
Les anticorps aux antigènes Rh peuvent être impliqués dans des réactions transfusionnelles hémolytiques et les anticorps aux antigènes Rh(D) et Rh(c) confèrent un risque significatif de maladie hémolytique du fœtus et du nouveau-né.
La présence du seul antigène e (donc Rh+) entraîne chez une personne transfusée Rh- la production d'anticorps qui vont détruire ses globules rouges.
Terme Le nom Rhésus vient de l'extraction du premier sérum test obtenu à partir du sang de lapins traités avec des érythrocytes de singes rhésus (Macaca mulatta). Les scientifiques ont donc découvert par hasard ce groupe sanguin en premier chez les singes rhésus.
Le terme « Rh » était à l'origine une abréviation de « facteur Rhésus ». Il a été découvert en 1937 par Karl Landsteiner et Alexander S. Wiener, qui, à l'époque, pensaient qu'il s'agissait d'un antigène similaire présent dans les globules rouges du singe rhésus.
Origine Certaines formes de molécules Rhésus se retrouvent dans la plupart des formes de vie. Le facteur Rhésus a une origine très ancienne. Il pourrait descendre d'une molécule appelée protéine de transport de l'ammonium (Amt). L'Amt se trouve dans tous les êtres vivants, y compris l'Archaea, qui est probablement la plus ancienne forme de vie sur Terre.
Répartition 85 % des Suisses ont l'antigène RHD et sont donc rhésus positif. Les chiffres sont similaires dans la population française, 85 % des personnes sont rhésus positif contre 15 % rhésus négatif.
Découverte
Il existe deux systèmes antigéniques érythrocytaires rhésus : le système antigénique + et -. L'existence de l'antigène rhésus, suspectée en 1939 par Philip Levine et Rufus E. Stetson P. Levine, R.E. Stetson A unusual case of intragroup agglutination. J. Amer. med. Ass. 1939, 113, 12632566565., a été découverte par Karl Landsteiner et Alexander Solomon Wiener en 1940 K. Landsteiner, A. S. Wiener An agglutinable factor in human blood recognized by immune sera for rhesus blood. Proc. Soc. exp. Biol. N. Y. 1940, 43,223.. Leur idée initiale était de mettre en évidence une communauté antigénique entre le singe et l'homme, par immunisation d'un animal afin d'obtenir un sérum test comme cela avait été fait antérieurement pour les antigènes M, N et P1 en 1927 K. Landsteiner, P. Levine Further obxservations on individual differences of human blood. Proc. Soc. exp. Biol. N. Y. 1927, 24:941-2..
L'expérience a consisté à immuniser un cobaye lapin avec des érythrocytes de singes, et à tester le sérum de ce cobaye ainsi obtenu vis-à-vis de globules rouges humains.
Ils ont alors constaté que les globules rouges humains s'agglutinent ou non en présence du sérum de ce cobaye immunisé par des globules rouges de singe rhésus. Ce sérum contient des anticorps dit anti-rhésus. Ce même sérum donne une réaction d'agglutination avec les érythrocytes de 85 % environ des sujets testés dans la population caucasoïde. On dit alors que le sang de ces sujets est rhésus positif ou rhésus négatif dans le cas contraire.
Dans la réalité, on s'est rendu compte plus tard que ce sérum test ne reconnaissait pas exactement le même épitope que l'anticorps rencontré chez les sujets rh négatif immunisés décrits par Levine en 1939, et était en fait un anti-LW. Cette protéine fut nommée, sur proposition de Levine, LW (également ICAM4), faisant partie du complexe membranaire RH J.P. Cartron P. RougerBases moléculaires des antigènes des groupes sanguins, p 203, Masson 1998 avec RHD, RHCE, Rh50 (RHAG), CD47, GPB (glycophorine B, système MNS) à la surface de l'érythrocyte, du nom des auteurs de cette expérience initiale, Landsteiner et Wiener. Cependant le nom d'origine, rhésus, qui avait déjà donné lieu à de nombreuses publications, a été conservé, et ne s'applique en fait plus à l'épitope initialement découvert, mais à l'épitope Rhésus D ou RH1 dans la nomenclature internationale.
En ce qui concerne les nomenclatures RH, il en existe trois, dont deux historiques, mais toujours utilisées.
La première, dite nomenclature Wiener, utilise Rh pour les Rhésus positif standard D et rh pour les rhésus négatifs. R et r représentent les gènes (écrits en italique ou soulignés), Rh et rh les phénotypes (antigènes en caractères romains). Wiener pensait que ce système ne comportait qu'un gène, à un seul locus, avec plusieurs allèles.
La seconde, dite nomenclature de Fisher et Race, est apparue lors de la découverte des autres antigènes du système C, c, E et e. D correspond à l'antigène Rh. Fisher (statisticien) et Race (immuno-hématologiste) raisonnaient sur trois gènes, à trois locus étroitement liés, avec 2 allèles chacun (D/d, C/c, E/e).
Il existait donc la correspondance suivante entre les haplotypes des deux nomenclatures, avec leur fréquence génique constatée en France :
+Positif standardWienerR0R1R2RzFisher et RaceDceDCeDcEDCEFréquence génique
+ Négatif standardWienerrr’r"ryFisher et RacedcedCedcEdCEFréquence géniquerarissime
et la correspondance suivante des phénotypes : pour le génotype Wiener R1/r, le génotype Fisher Race DCe/dce et les phénotypes correspondants Rh1rh = DCcee. Inversement on remarquera qu'à un phénotype peuvent correspondre plusieurs génotypes possibles. Ainsi un sujet DCcEe peut avoir pour génotypes : DCe/DcE = R1/R2 (le plus fréquent en France), DCE/Dce = Rz/R0, DCE/dce = Rz/r, DCe/dcE = R1/r", DcE/dCe = R2/r, Dce/dCE = R0/ry, alors qu'un sujet ddCcee ne peut être que de génotype dCe/dce = r'/r.
La troisième nomenclature, actuelle (de R.E. Rosenfield et coll. au départR.E. Rosenfield, F.H. Allen S.N. Swisher, S. Kochwa. A review of Rh serology and presentation of a new terminology. Transfusion 1962;2:287-312 ), numérique :
D = RH1, C = RH2, E = RH3, c=RH4, e = RH5, ... Cw = RH8...G = RH12 ...jusqu'à plus de 50.
Cette nomenclature, contrairement aux précédentes, ne préjugeait pas de la génétique sous-jacente. Il est maintenant connu qu'il y a deux locus : locus RHD, avec le gène D ou d (gène d en fait inexistant) ; locus RHCE, avec le gène CE synthétisant une protéine avec les deux épitopes (C-c, E-e).
Ces deux gènes, d'orientation opposée, les exons 10 étant proches, sont situés sur le chromosome , en 1 p36.2-p34.
Ainsi, un sujet Rh1rh' (Wiener) sera DCCee (Fisher Race) et RH(1,2,-3,-4,5) maintenant.
Ces trois nomenclatures sont toujours utilisées dans le milieu transfusionnel, selon les endroits et les us et coutumes locales. Il est plus simple de demander un « R1 petit r » ou un « moins 3 » qu'un « Grand D, grand C, petit c, petit e, petit e » ou qu'un « RH 1, 2, moins 3, 4, 5 ». Bref, on pense en Fisher Race, on parle en Wiener (génotype probable) ou en numérique abrégé, en n'indiquant que les antigènes absents, et on écrit en numérique.
Génétique
Génétique moléculaire
Les protéines RH sont codées par deux gènes, RHD et RHCE, étroitement liés, située sur le chromosome 1 en 1p36.13-p34.3 séparés de 30 kilobases contenant le gène SMP1 (small membrane protein 1), orientés tête-bèche selon la séquence : centromère-....-5'-Rh box-RHD-3'-Rhbox-gène SMP1-3'-3'-RHCE-5' en 1p34.3-p36.13. Ces deux gènes, présentant 96 % d'homologie, sont composés de 10 exons chacun, les exons 1 à 7 codant 50 à 60 AA chacun, les exons 8 à 10 codant les 58 derniers AA C-terminaux. Une délétion de RHD est responsable du phénotype RH:-1 (dd).
Un troisième gène homologue RHAG localisé sur le chromosome 6 en 6p11-p21.1 code la glycoprotéine associée au RH (Rh-associated glycoprotein) RHAG ou RH50, essentielle pour l'expression des antigènes Rhésus. Ce gène a dix exons répartis sur 30 kilobases. Quoique présentant une forte homologie, la glycoprotéine RHAG, dont la localisation du gène est différente, ne peut faire partie du système rhésus.
Du fait de la forte homologie entre les deux gènes RH, indépendamment des mutations ponctuelles, expliquant par exemple le polymorphisme C/c (Cys16Trp, Ile60Leu, Ser68Pro et Sr103Pro), E/e (Pro226Ala) ou Cw (Gln41Arg) de la protéine RHCE, de nombreuses translocations ont eu lieu, de telle sorte que diverses molécules hybrides ont été observées, un ou des exons de l'un étant échangés avec les exons homologues de l'autre. Il existe ainsi, comme dans le système MNS, des gènes RH(D-CE-D), ou RH(CE-D-CE). Ces gènes hybrides expliquent les nombreux variants rencontrés dans le système Rhésus, certaines molécules ayant perdu un ou des antigènes, et en en ayant acquis d'autres. C'est ainsi que 54 antigènes différents sont homologués par la Société internationale de transfusion sanguine dans le système RH, du , les , 024, 025 et 038 n'étant plus attribués à un antigène particulier.
Les deux protéines RHD et RHCE, de chacune, se situent dans la membrane de l’érythrocyte qu'elles traversent à douze reprises, les C et N terminaisons étant intracytoplasmiques. Ces protéines ne sont pas glycosylées, mais portent 3 acides palmitiques intramembranaires.
Génétique mendélienne