Le molnupiravir, aussi appelé MK-4482 ou Lagevrio, est un antiviral expérimental à large spectre, initialement destiné à soigner la grippe et l'hépatite C. Il a montré in vitro et chez l'animal une certaine efficacité contre divers coronavirus dont le virus SARS-CoV-2 responsable de la pandémie de Covid-19. Avant même que les résultats des essais cliniques soient publiés, il est autorisé au Royaume-Uni en pour les personnes à risque atteintes de Covid-19 dans des formes légères à modérées, au tout début de la maladie.
Le , l'Agence européenne des médicaments (AEM) autorise son utilisation pour les mêmes indications, en prévention des formes graves. En France, la Haute Autorité de Santé (HAS) estime le que l'efficacité estimée de 30 % contre les formes graves est insuffisante comparée à celle de 80 % du Ronapreve et donne un avis défavorable au Lagevrio.
Histoire La formule chimique de la molécule (qui a reçu plusieurs noms différents) a été décrite pour la première fois dans les années 1980, pour essayer d’empêcher la réplication du virus de la variole.
Pharmasset (acquis par Gilead Sciences en 2012) abandonne en 2003 cette molécule, parce qu'elle est mutagène, et estime que les petites modifications chimiques faites pour augmenter sa biodisponibilité n'atténuent probablement pas sa mutagénicité.
À partir de 2013, l’équipe du Professeur George Painter de l’Emory Institute for Drug Development, aux États-Unis, étudie à nouveau la molécule (sous le nom de EIDD-2801) pour essayer « de bloquer le virus de l’encéphalite équine du Venezuela, soupçonné de pouvoir être utilisé comme arme biologique ». L'équipe découvre que cette molécule n’engendre pas de phénomène de résistance chez les virus, qui ne sont donc pas susceptibles de muter progressivement en réaction au traitement. La EIDD-2801 est ensuite testée en laboratoire contre plusieurs virus, grippe, hépatites et contre les coronavirus SRAS-CoV-1 et MERS-CoV. Un premier essai clinique contre la grippe devait démarrer quand la pandémie a commencé.. George Painter crée une startup, DRIVE (Drug Innovation Ventures at Emory), et mène des études de toxicité du molnupiravir sur des souris, rats, chiens et primates non humains, et prétend désormais qu'il n'y a pas de mutagénicité.
Début 2020, la molécule est proposée par DRIVE comme médicament contre la Covid-19. DRIVE est ensuite acheté par le laboratoire Ridgeback Biotherapeutics (co-fondé en 2016 par Wayne Holman et Wendy Holman, à Miami, en Floride). Ridgeback s'associe à Merck & Co pour développer le médicament.. À la suite de conflits internes à l'administration américaine, Rick Arthur Bright est démis de ses fonctions de directeur de la BARDA parce qu'il avait refusé de subventionner les études sur le molnupiravir. Bright invite à la prudence, en raison des risques de mutagénicité et de cancérogénicité.
En , un communiqué de Merck et de son partenaire Ridgeback Biotherapeutics affirme que l'essai de phase II/III montre que les patients traités dans les cinq jours suivant les symptômes de Covid-19 risquaient moitié moins l'hospitalisation et le décès que ceux traités par placebo. 7 % environ des malades traités au molnupiravir ont été hospitalisés ou sont décédés au bout de 30 jours, contre 14 % des patients traités par placebo ; cet essai a été conduit chez 775 adultes atteints de Covid-19 légère à modérée, présentant au moins un risque plus élevé de faire une forme grave de la maladie en raison d'obésité, de diabète ou de problèmes cardiovasculaires..
Merck demande une autorisation d'utilisation d'urgence à la FDA pour un traitement précoce des sujets à risque.. S'il est approuvé, le molnupiravir serait le premier médicament oral contre le Covid-19, et donc plus facile à utiliser en médecine ambulatoire que les anticorps monoclonaux et le remdesivir (qui sont injectés par voie intraveineuse), ce qui est un . En effet, le molnupiravir est rapidement assimilé et diffusé dans l'organisme.
En , le gouvernement américain annonce passer une commande de 1,7 million de traitements de molnupiravir., à un prix de pour un traitement de 5 jours. Il achète 1,4 million de traitements supplémentaires en .. D'autres gouvernements (France, Australie, Grande-Bretagne, ...) commencent à acheter massivement des traitements à partir du semestre 2021.
Caractéristiques et mécanisme d'action Le promédicament, dont les noms de codes de tests et développement sont EIDD-2801 et MK-4482, produit de la (ou NHC), un dérivé nucléosidique. Il fait partie du groupe des ribonucléosides mutagènes qui agit contre les virus à ARN en introduisant des erreurs de réplication de l'ARN par l'ARN polymérase ARN-dépendante virale.
Il est dit à « large spectre » puisqu’il est efficace contre plusieurs grandes familles de virus : Togaviridae, Flaviviridae, Coronaviridae (SARS-CoV, MERS-CoV et SARS-CoV-2), Pneumoviridae et Orthomyxoviridae..
C'est une petite molécule mutagène qui cible l'incorporation dans l'ARN viral, tout comme le favipiravir (FAV) qui est un analogue de bases, et la ribavirine (RBV) qui est un analogue de ribonucléoside.
Le molnupiravir est métabolisé en la forme active de ribonucléoside triphosphate qui se concentre très bien dans les génomes des virus à ARN lors de la réplication virale. Là, elle cause une de l'ARN viral. Cette mutagenèse anormale est induite par l'ARN polymérase ARN-dépendante (ou RdRp, une enzyme dépendante de l'ARN viral indispensable à la réplication des virus à ARN sans étape à ADN). En effet, une substance active (β-D-N4-hydroxycytidine (NHC) triphosphate) se substitue à la cytidine triphosphate ou à l'uridine triphosphate comme support de l'enzyme ARN polymérase ARN-dépendante. Cette substitution engendre des erreurs de copie du brin d'ARN, suffisamment délétères pour bloquer la production de copies fonctionnelles du virus originalvidéo complémentaire Structural basis of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis ; Nature Structural & Molecular Biology |date=2021-09 |consulté le=2021-10-01. Ainsi .
Les informations publiées en sur le mécanisme d'action du molnupiravir montrent qu'il est entièrement distinct de celui du remdesivir (ou des analogues nucléosidiques à terminaison de chaîne, pas ou peu efficaces contre les virus à ARN), par contre ce mécanisme est dans son principe proche de celui de la mutagenèse induite par le favipiravir également récemment étudié (2020)Naydenova, K. Structure of the SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase in the presence of favipiravir-RTP. Proc. Natl Acad. Sci. USA 118, e2021946118 (2021)..
« Médicament-candidat » contre la Covid-19
De manière générale l'enzyme RdRp a été considérée comme une cible intéressante pour le développement de médicaments antiviraux contre les coronavirus.
Études cliniques En une activité du molnupiravir a été détectée contre le SARS-CoV-2. Un essai clinique de a ensuite été lancé sur des volontaires sains au Royaume-Uni et aux États-Unis afin d'en évaluer l'innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique sur l'homme.. .. Merck a par la suite accéléré le développement de cette molécule, lançant en un essai de sur des patients hospitalisés..
Les essais de phase II ont prévu d'aboutir à la fin du 2021 (NCT04405739., NCT04405570. et NCT04575597.), mais des informations ont été déjà divulguées le après des tests sur 202 participants : après 5 jours de traitement au Molnupiravir, la charge virale serait de 0 % sur les patients traités contre 24 % sur les patients ayant reçu un placebo.
Par ailleurs, la revue scientifique Nature Microbiology publie en des résultats indiquant que cette molécule bloque la transmission du virus SARS-CoV-2 chez le furet utilisé comme modèle animal.
Le , Merck indique que le produit est efficace chez les patients atteints de formes légères à modérées.. Selon Merck, le comité consultatif indépendant surveillant l'essai clinique COVID-19 a recommandé que le recrutement de patients dans l'étude soit arrêté en raison de preuves convaincantes des avantages du médicament., montrant lors de l'analyse intermédiaire une réduction du risque d'hospitalisation ou décès de 48 %. Concrètement, il y a eu 7,3 % d'hospitalisations dans le groupe traité et aucun décès, contre 14,3 % hospitalisations et huit décès (sur 377 patients) dans le groupe placebo..
Merck annonce son intention de demander une autorisation d'urgence à la FDA et de soumettre des demandes de commercialisation à d'autres régulateurs mondiaux de médicaments. La société souhaite licencier la fabrication des génériques en Inde. pour accélérer la disponibilité.... Deux fabricants indiens ont indiqué vouloir cesser leurs essais, n'ayant pas constaté d'efficacité significative, mais continuer leurs recherches sur les cas légers.
Une autre étude montre que le molnupiravir n'a que peu d'effet s'il n'est pas pris précocement, avant hospitalisation pour une Covid grave.
Autorisations d'utilisation L'examen de la FDA pour une autorisation d'urgence au médicament est attendu pour le ..
Le , l'agence européenne du médicament indique lancer une évaluation en continu du Lagevrio (nom commercial de la molécule) afin d'accélérer l'examen de l'autorisation de mise sur le marché une fois que le dossier de demande aura été déposé..
Le , l'Agence européenne des médicaments autorise son utilisation en procédure d'urgence contre les formes précoces du COVID-19 pour les patients à haut risque. Le , le ministre de la santé Olivier Véran annonce qu'il sera délivré en France début , et ajoute : .. Toutefois la HAS déclare, le , ne pas autoriser .. La HAS met en avant que si la première partie de l'étude de Merck affichait une efficacité de 50 %, cette efficacité est nulle pour la seconde phase principalement effectuée sur le variant Delta, en comparaison avec le Placebo. Elle indique ..
En , le Royaume-Uni autorise le molnupiravir pour les adultes à risque accru de faire une forme sévère, et souffrant d'une forme légère à modérée de Covid-19, le jugeant efficace et sûr..
Le Bangladesh autorise la commercialisation en . Les Philippines autorisent son utilisation dans 4 hôpitaux en .
Achats publics En , le département américain de la Santé s'engage à acheter pour 1,2 milliard de dollars américains de molnupiravir (environ 1,7 million de traitements de 10 doses) à Merck si le produit recevait une autorisation d'utilisation en urgence (EUA) ou une approbation de la FDA aux États-Unis....
La France commande doses de traitement au molnupiravir en ., souvent désignées dans les médias comme « pilules anti-covid »https://www.lemonde.fr/planete/article/2021/10/26/covid-19-en-france-50-000-doses-de-l-antiviral-de-l-americain-merck-commandees_6099945_3244.html.
L'Australie achète doses. La Nouvelle Zélande achète doses..
Composition des médicaments à base de molnupiravir En Angleterre les caractéristiques du traitement, qui s'appelle Lagevrio avec 200mg de molnupiravir par gélule, sont publiées par le gouvernement le ..
Risques, dangers, effets secondaires Dans son autorisation d'utilisation d'urgence contre les formes graves du , l'AEM précise que les effets secondaires, légers ou modérés, sont surtout des diarrhées (3 %), nausées (2 %), vertiges (1 %) et maux de tête (1 %).
Le médicament est déconseillé aux femmes enceintes et aux femmes susceptibles de l'être. Il est aussi conseillé aux jeunes mamans d'arrêter l'allaitement pendant le traitement.
Cytotoxicité Selon le document approuvé officiellement en Grande-Bretagne, il y aurait une faible toxicité d'après des expériences réalisées sur des chiens, des rats et des souris avec de fortes doses du produit..