Les réseaux d'interaction protéine-protéine (IPP), de la génération du réseau à sa visualisation, de l'extraction des métriques à la compréhension de la topologie ou à la détection des communautés, trouve son importance entre autres dans la compréhension des pathologies, la fonction des protéines.
Les réseaux en Biologie Les systèmes biologiques sont extrêmement complexes. Les processus biologiques à l’intérieur des cellules caractérisés entre autres par les interactions entre les molécules qui s’y trouvent ne peuvent être compris en étudiant molécule par molécule car elles fonctionnent souvent de manière différente suivant le mécanisme dans lequel elles sont impliquées.. Aussi, de nouvelles caractéristiques biologiques absentes dans des composants isolés apparaissent selon le type d’interaction entre ces composants. Ce qui explique l'intérêt pour les réseaux d’interactions, dont l’un des principaux défis consiste à comprendre et à analyser leurs structures et leurs dynamiques. Les techniques de collecte de données à haut débit, le développement des bases de données moléculaires (protéines, gènes, métabolites…) facilitent l’étude et la génération de plusieurs types de réseaux biologiques.
Les réseaux biologiques sont généralement classés selon la nature des molécules impliquées.
Réseaux de régulation des gènes La transcription d’un gène en ARNm est régulée par les facteurs de transcriptions (FT), protéines avec au moins un domaine de liaison à l’ADN. En se liant à ces domaines, les FT activent ou inhibent la production d’une autre protéine. Dans les organismes unicellulaires, les réseaux de régulation des gènes sont essentiels pour réguler l’activité cellulaire afin de survivre aux conditions environnementales externes. Dans les organismes multicellulaires, ces réseaux servent à l’activité cellulaire en fonction de la fonction particulière que la cellule doit remplir. Trois types de modèles ont été proposés pour les réseaux de régulation des gènes.
Modèle logique ou booléen: description des réseaux de régulation d’un point de vue qualitatif pour comprendre si un gène est activé ou non à un moment donné de la vie du système Modèle continu: description des réseaux d’un point de vue quantitatif (concentration des molécules…) Modèles à molécule unique: sur le bruit qui affectent la fonctionnalité des réseaux
Réseaux de signalisation Les cellules ont la capacité de recevoir et de traiter des signaux qui proviennent de l'extérieur afin de répondre aux changements dans leur environnement immédiat. Cette communication est rendue possible par des réseaux de signalisation et de transduction cellulaires. On en distingue 5 classes: intracrine, autocrine, juxtacrine, paracrine, endocrine selon l’origine et la cible des signaux, et 3 classes selon la molécule de signalisation (hormones, neurotransmetteurs, cytokines).
Réseaux métaboliques Ils représentent l’ensemble des réactions métaboliques de la cellule. Un réseau complet de plusieurs organismes, des bactéries à l’homme, peuvent être reconstruits grâce au séquençage et d’ailleurs plusieurs de ces réseaux sont disponibles dans plusieurs bases de données telles que KEGG. Il existe des réseaux métaboliques simplifiés (réaction, enzyme, substance), des réseaux de métabolites (uniquement de substances) et métabolites simplifiés (substances principales) ainsi que des réseaux d’enzymes
Réseaux de co-expression des gènes Ils permettent d’identifier les gènes qui sont contrôlés par la même régulation transcriptionnelle qui sont fonctionnellement liés, ou dont les gènes sont impliqués dans un processus biologique commun. Ces réseaux ne fournissent cependant aucune information sur les relations de causalité entre les gènes (activation ou inhibition). Ils sont constitués en 2 étapes principales: calcul d’une mesure de co-expression (matrice d’expression) et sélection d’un seuil de significativité (coefficient de corrélation de Pearson, distance euclidienne, corrélation de Spearman...).
Réseaux IPP Les protéines sont les principaux agents de la fonction biologique. Elles contrôlent les mécanismes moléculaires et cellulaires et par conséquent, déterminent les états sains et malades des organismes. Toutefois, elles ne sont pas fonctionnelles sous forme isolée, mais elles interagissent entre elles et avec d'autres molécules (par exemple, l'ADN et l'ARN) pour remplir leurs fonctions. Ainsi, l'étude des interactions des protéines est cruciale pour comprendre leur rôle à l'intérieur de la cellule. Comme ce type d'interactions peut être de plusieurs types, le terme d'interaction protéine-protéine fait référence à une variété d'événements se produisant à l'intérieur de la cellule.
En biologie moléculaire, un interactome est l'ensemble des interactions moléculaires dans une cellule particulière. Dans le cas des protéines, également connues sous le nom d’interactions protéines-protéines IPP. Les interactions basées sur les IPP doivent être associées au protéome de l'espèce correspondante afin de fournir une vue globale ("omique") de toutes les interactions moléculaires possibles qu'une protéine peut présenter.
Un réseau d'interaction protéine-protéine stocke les informations sur l'interactome protéine-protéine d'un organisme donné, c'est-à-dire l'ensemble de ses interactions protéine-protéine. Il a été suggéré que la taille des interactomes protéine-protéine augmente proportionnellement à la complexité biologique des organismes, aucun interactome protéine-protéine n'a été complètement identifié et, par conséquent, cette corrélation ne reste qu'une conjecture. En outre, les réseaux d'interaction protéine-protéine disponibles sont sujets à des erreurs, car les méthodes expérimentales utilisées pour découvrir les interactions peuvent inclure des faux positifs ou ne pas révéler certaines interactions existantes. Malgré cela, les réseaux d’interaction protéine-protéines sont particulièrement important dans de nombreux contextes:
l'analyse de ces réseaux facilite la compréhension des mécanismes qui déclenchent le début et la progression des maladies les réseaux d'interaction protéine-protéine ont été utilisés pour découvrir de nouvelles fonctions des protéines et pour identifier des modules fonctionnels et des modèles d'interaction conservés. certains travaux sur la structure des réseaux d'interaction protéine-protéine de plusieurs espèces ont permis de découvrir que, indépendamment de l'espèce, les réseaux d'interaction protéine-protéine sont sans échelle. Cela signifie que certaines protéines "hub" ont un rôle central participant à la majorité des interactions alors que la plupart des protéines, qui ne sont pas des "hubs", ne participent qu'à une petite fraction des interactions
Les sources de données Les réseaux IPP sont un des types de réseaux biologiques, et se rejoignent sur les ressources utilisées pour leur réalisation. Ceci est la première étape pour construire un réseau. Il existe différentes sources de données IPP qui peuvent être utilisées pour ce faire et il est important de connaître leurs avantages et leurs inconvénients.
Vous pouvez obtenir des données IPP de:
Vos propres travaux expérimentaux, où vous pouvez choisir la manière dont les données sont représentées et stockées
Une base de données IPP primaire. Ces bases de données extraient les IPP à partir des preuves expérimentales rapportées dans la littérature en utilisant un processus de traitement manuel. Elles sont les principaux fournisseurs de données sur les IPP et peuvent représenter beaucoup de détails sur les interactions, selon la base de données.
Une base de métadonnées ou une base de données prédictive. Ces ressources rassemblent les informations fournies par différentes bases de données primaires et fournissent une représentation unifiée des données à l'utilisateur. Les bases de données prédictives vont plus loin et utilisent les ensembles de données produites expérimentalement pour prédire par calcul les interactions dans les zones inexplorées de l'interactome. Les bases de données prédictives offrent un moyen d'élargir ou d'affiner l'espace des interactions dérivées expérimentalement, mais les ensembles de données produits sont plus bruyants que ceux provenant d'autres sources
Base de données pour réseaux IPP
Il existe plusieurs base de données pour construire des réseaux IPP. On peut citer
BioCyc , KEGG, Reactome, DIP, STRING.
Plus de détails sur Protein–Protein Interaction Databases centré|vignette|622x622px|Figure 1 - Les bases de données IPP et leurs sources. Copyright 2019 Elsevier Inc.
Topologie et métriques des réseaux La théorie des réseaux complexes se base sur le principe que toutes les interactions, qu’elles soient physiques ou fonctionnelles, peuvent être conceptualisées sous la forme abstraite d’un réseau, composé de nœuds et de liens. Chaque nœud représente un élément du réseau, et chaque lien une interaction.
Un réseau peut être orienté ou non orienté. Dans le cas d’un réseau orienté, l’interaction entre deux nœuds est dirigée.
Cette approche a démontré qu’il existe des lois universelles communes à la plupart des réseaux complexes. Ainsi, les réseaux biologiques partagent les mêmes caractéristiques que d’autres systèmes complexes tels que les puces informatiques ou Internet.
Cette notion permet de caractériser dans l’espace, la géométrie des réseaux IPP. De là, plusieurs méthodes de mesures peuvent être calculées.
Mesures quantifiables Il existe plusieurs mesures quantifiables pour caractériser un réseau et faciliter la conceptualisation de systèmes complexes tels que les interactions entre molécules (ex : réaction enzyme/substrat) :
Le degrés k Le degrés k d’un nœud indique combien ce nœud a de liens avec d’autres nœuds.
La distribution des degrés P (k) P(k) donne la probabilité qu'un nœud ait exactement k liens. P (k) est obtenu en divisant le nombre nœuds avec k liens et en par le nombre total de nœuds.
Le degré exposant γ Si la distribution des degrés d’un réseau suit une loi de Poisson, alors P(k) est proportionnel à k-γ. Plus γ est petit, plus les hubs ont un rôle important dans le réseau. Pour une valeur de γ supérieure à 3, les hubs ne sont plus significatifs.
Chemin le plus court et longueur moyenne du chemin La distance dans les réseaux est mesurée avec la longueur du chemin, qui nous indique combien de liaisons nous devons traverser pour nous déplacer. Il existe de nombreux chemins possibles entre deux nœuds. Le chemin le plus court est celui avec le plus petit nombre de liens entre les nœuds sélectionnés. On peut calculer le plus court chemin moyen entre toutes les paires de nœuds pour mesurer la navigabilité globale d’un réseau.
La Betweenness B C’est une mesure permettant d’analyser la centralité des nœuds d’un réseau et est basée sur les plus courts chemins. Celle-ci indique le nombre de plus courts chemins passant par le nœud considéré. Ainsi, il est possible de déterminer si le nœud contrôle ou non le flux d’informations d’un réseau (plus la fréquence de passage à ce nœud est élevée, plus il contrôle le réseau).
Le Coefficient de clustering Si les nœuds A et B et B et C sont respectivement connectés, alors il est très probable que A et C le soient aussi. Ce phénomène peut être quantifié à l'aide du coefficient de clustering CI :
Avec nI, le nombre de liens reliant les k voisins du nœud I entre eux. En d’autres termes, CI donne le nombre de “triangles” qui passent par le nœud I. Le coefficient de clustering moyen d’un réseau caractérise donc la tendance générale des nœuds à former des clusters ou groupes. Une mesure importante de la structure du réseau est la fonction C (k), qui est définie comme le coefficient de clustering moyen de tous les nœuds avec k liaisons. Un C (k) proportionnel à k - 1, un réseau de type hiérarchique.