vignette|Arthroconidia de Coccidioides immitis Le mimétisme moléculaire est une forme d'auto-immunité. Récemment découvert, il est défini comme la possibilité théorique que des séquences homologues entre des peptides étrangers et des peptides du soi (auto-peptides) suffisent à entraîner l'activation croisée de lymphocytes T ou B autoréactives par des peptides dérivés d'agents pathogènes.
Malgré la prévalence de plusieurs séquences peptidiques qui peuvent à la fois être étrangères et du soi, un seul anticorps ou TCR (récepteur des lymphocytes T) peut être activé par quelques résidus cruciaux. Ceci souligne l'importance de l'homologie structurelle dans la théorie du mimétisme moléculaire. Lors de l'activation des lymphocytes B ou T, on pense que ces lymphocytes T ou B spécifiques « imitateurs de peptides » peuvent réagir de manière croisée avec des auto-épitopes, conduisant ainsi à une pathologie tissulaire (auto-immunité).
Si les cas de mimétisme moléculaire sont normalement rares, ils ont de graves implications et expliquent l'apparition de nombreuses maladies auto-immunes humaines.
Depuis le début du siècle, l'étude des maladies auto-immunes (incapacité à reconnaître les antigènes du soi en tant que « soi »), s'est considérablement développée.
Certains les envisagent comme une perte de tolérance immunologique, c'est-à-dire comme la perte de la capacité à faire la distinction entre le soi et le non-soi, mais d'autres pensent que de nombreuses maladies auto-immunes sont dues à des mutations de gènes régissant la mort cellulaire programmée, ou sont induits par des substances de notre environnement qui blessent des tissus cibles, y provoquant une libération de signaux d'alarme immunostimulants. Au moins en partie en raison des progrès de la connaissance dans ce domaine, le diagnostic de maladies auto-immunes s'est fait plus fréquent : elles affectent environ une personne sur 31 dans la population générale ; et ces maladies sont mieux caractérisées, étudiées et traitées.
Le mécanisme par lequel les agents pathogènes ont évolué, ou obtenu par hasard, des séquences d'acides aminés similaires ou la structure cristalline tridimensionnelle homologue d'épitopes immunodominants reste inconnu.
Le mimétisme moléculaire permet à certains pathogènes de coloniser leur hôte en utilisant ses mécanismes de réplication (Via 2015). Certaines séquences protéiques dites Short Linear Motifs (ou SLiMs) facilitent l'apparition d’interactions protéiques ( liaison de ligands), y compris transitoirement. Les SLiMs sont conservés et situés dans les régions désordonnées des protéines. Ils interagissent avec des domaines de protéines globulaires avec une faible affinité. Les pathogènes (virus, bactéries ou eucaryotes) et en particulier ceux qui ont une plasticité génétique élevée, peuvent par conséquent interagir avec les voies de signalisation de l’hôte. Ainsi, une caractérisation du catalogue de gènes/protéines du pathogène avec un fort potentiel de mimétisme moléculaire peut être avantageuse pour l'analyse des réseaux d'interactions inter-espèces et peut aider à comprendre comment le mimétisme de ces protéines perturbe les réseaux de l’hôte et plus particulièrement comment il atténue la réponse immunitaire. Souiai O, Benkahla A et Brun C (2015) « P98 : Mécanisme de mimétisme chez les pathogènes - ProQuest » : 75., (lire en ligne, consulté le ).
Tolérance immunologique Cette tolérance est une propriété fondamentale du système immunitaire. Elle implique une non-auto-discrimination qui est la capacité du système immunitaire normal à reconnaître et à répondre aux antigènes étrangers, mais pas aux antigènes du soi. L'auto-immunité est évoquée quand cette tolérance à l'antigène du soi semble rompue. La tolérance chez un individu permet au corps de la mère d'accepter le fœtus. Ceci est connu sous le nom de tolérance materno-fœtale où les cellules B exprimant des récepteurs spécifiques pour un antigène particulier entrent dans la circulation du fœtus en développement via le placenta.
Une fois que les cellules pré-B quittent la zone de la moelle osseuse où elles sont synthétisées, elles sont déplacées vers la zone de la moelle osseuse où se produit la maturation des cellules B. C'est ici que surgit la première vague de tolérance des lymphocytes B. Dans la moelle osseuse, les cellules pré-B rencontreront divers antigènes du soi et étrangers présents dans le thymus (antigènes introduits dans le thymus à partir de sites périphériques via le système circulatoire). Dans le thymus, les cellules pré-T subissent un processus de sélection. Ceux des lymphocytes B qui se lient avec une faible avidité aux récepteurs du CMH du soi sont sélectionnés positivement pour la maturation, les autres meurent (par apoptose). Les cellules qui survivent à la sélection positive, mais se lient fortement aux auto-antigènes sont aussi sélectionnées négativement (par induction active de l'apoptose). Cette sélection négative est connue sous le nom de délétion clonale, l'un des mécanismes de tolérance des lymphocytes B. Environ 99 % des cellules pré-B du thymus sont sélectionnées négativement. Seulement environ 1 % sont positivement sélectionnés pour leur maturité.
Cependant, le répertoire d'antigènes que les cellules T peuvent rencontrer dans le thymus est limité. La tolérance des lymphocytes T doit alors se constituer dans la périphérie, après l'induction de la tolérance des lymphocytes T dans le thymus, car un groupe plus diversifié d'antigènes peut être rencontré dans les tissus périphériques. Ce même mécanisme de sélection positive et négative se déroule dans les tissus périphériques, où il est dénommé anergie clonale. Cette anergie clonale est permet de maintenir la tolérance à de nombreux antigènes autologues.
Un autre mécanisme connu de tolérance des lymphocytes T est appelé « suppression active » : l'injection de grandes quantités d'antigène étranger conduit à un état d'absence de réponse immune. Cet état d'insensibilité immunologique peut ensuite être transféré à un receveur naïf à partir du donneur injecté, pour induire un état de tolérance chez le receveur.
La tolérance se produit aussi dans les cellules B, via divers processus. Tout comme dans les lymphocytes T, la délétion clonale et l'anergie clonale peuvent éliminer physiquement les clones de lymphocytes B autoréactifs. L'édition des récepteurs est un autre mécanisme de tolérance des lymphocytes B (mécanisme impliquant la réactivation ou le maintien de la recombinaison V(D)J dans la cellule, ce qui conduit à l'expression d'une nouvelle spécificité de récepteur par le biais de réarrangements de gènes de la région V qui créeront une variation dans les chaînes lourdes et légères d'immunoglobuline (Ig).
Auto-immunité Elle peut être définie simplement comme des exceptions aux « règles » de tolérance. Ce faisant, une réponse immunitaire est générée contre les tissus et les cellules du soi. Ces mécanismes sont connus par beaucoup comme étant intrinsèques. Cependant, il existe des mécanismes pathogènes pour la génération de maladies auto-immunes. Les agents pathogènes peuvent induire une auto-immunité par activation polyclonale des lymphocytes B ou T, ou par une expression accrue des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I ou II. Un agent pathogène peut provoquer une réponse auto-immune de plusieurs manières. Un agent pathogène peut contenir une protéine qui agit comme un mitogène pour favoriser la division cellulaire, provoquant ainsi la production de plus de clones de cellules B ou T. De même, une protéine pathogène peut agir comme un superantigène qui provoque une activation polyclonale rapide des cellules B ou T. Les agents pathogènes peuvent également provoquer la libération de cytokines entraînant l'activation des cellules B ou T, ou ils peuvent altérer la fonction des macrophages. Enfin, les agents pathogènes peuvent également exposer les cellules B ou T à des déterminants cryptiques, qui sont des déterminants auto-antigènes qui n'ont pas été traités et présentés suffisamment pour tolérer les cellules T en développement dans le thymus et qui sont présentés à la périphérie où l'infection se produit.
Le mimétisme moléculaire n'a été découvert que dans les années 1970, comme un autre mécanisme par lequel un agent pathogène peut générer une auto-immunité. Il est défini comme des structures similaires partagées par des molécules de gènes dissemblables ou par leurs produits protéiques. Soit la séquence linéaire d'acides aminés, soit l'ajustement conformationnel de l'épitope immunodominant peut être partagé entre l'agent pathogène et l'hôte. Ceci est aussi dénommée « réactivité croisée » entre l'antigène du soi de l'hôte et les épitopes immunodominants de l'agent pathogène. La réponse générée contre l'épitope est alors auto-immune ; à cause d'une similarité de séquence homologue dans l'épitope entre l'agent pathogène et l'hôte, les cellules et les tissus de l'hôte associés à la protéine sont détruits à la suite de la réponse auto-immune.
Probabilité d'événements de mimétisme La condition préalable pour qu'un mimétisme moléculaire puisse advenir est le partage de l'épitope immunodominant entre l'agent pathogène et l'auto-séquence immunodominante qui est générée par une cellule ou un tissu.
Cependant, en termes de probabilité, en raison de la variation des acides aminés entre les différentes protéines, le mimétisme moléculaire ne devrait pas se produire. En supposant que cinq à six résidus d'acides aminés sont utilisés pour induire une réponse d'anticorps monoclonal, la probabilité que 20 acides aminés se produisent dans six résidus identiques entre deux protéines est de 1 sur 20 6 ou 1 sur . Cependant, il y a des preuves démontrées et documentées de nombreux événements de mimétisme moléculaire.
Pour déterminer quels épitopes sont partagés entre l'agent pathogène et le « soi », de grandes bases de données de protéines sont utilisées. La plus grande est la base de données UniProt (anciennement SwissProt). Plus cette base a augmenté, plus les rapports de cas de mimétisme moléculaire sont devenus courants. La base de données contient actuellement 1,5 × 10 7 résidus d'acides aminés chargés. La probabilité de trouver une correspondance parfaite avec un motif de 5 acides aminés de longueur est de 1 sur 3,7 × 10 -7 (0,055). Par conséquent, dans la base de données SwissProt, on s'attendrait à trouver 1,5 × 10 7 × 3,7 × 10 −7 = 5 correspondances. Cependant, certains motifs de séquence dans la base de données sont surreprésentés et se retrouvent plus de cinq fois. Par exemple, la séquence QKRAA est un motif d'acides aminés dans la troisième région hypervariable de HLA-DRB1*0401. Ce motif est également exprimé sur de nombreuses autres protéines, comme sur gp110 du virus d'Epstein-Barr et dans Escherichia coli. Ce motif apparaît 37 fois dans la base de données. Ceci suggère que la séquence linéaire d'acides aminés pourrait ne pas être une cause sous-jacente du mimétisme moléculaire puisqu'elle peut être trouvée de nombreuses fois dans la base de données. Il existe donc une possibilité de variabilité au sein de la séquence d'acides aminés, mais la similarité dans la structure tridimensionnelle entre deux peptides peut être reconnue par les clones de lymphocytes T.
Ces grandes bases de données ont un défaut : elles peuvent donner des informations sur les relations entre épitopes, mais la structure tridimensionnelle (importante) ne peut pas encore y être recherchée.
Mimétisme structural Des études structurales ont révélé que même en l'absence de similitude évidente entre les séquence d'acides aminés des agents pathogènes et celles des hôtes, le mimétisme peut toujours se produire au niveau de l'hôte. Parfois des similitudes pathogéniques peuvent avoir une architecture structurale différant nettement de celle des homologues fonctionnels.