Les thalassémies, encore appelées dans leur forme majeure anémie ou maladie de Cooley (Thomas Benton Cooley), sont des formes d'anémies héréditaires, faisant partie des hémoglobinopathies (anomalies qualitatives ou quantitatives de l'hémoglobine des globules rouges). Cela se traduit par une anémie assez importante. On observe également une hypertrophie de la rate et des déformations du crâne et des os longs. La maladie est également connue sous l'appellation populaire de « maladie méditerranéenne ».
Même s'il existe deux sortes de thalassémie (alpha et bêta), du fait de la rareté de la première, les thalassémies correspondent, en fait, à des thalassémies bêta.
Causes Il s'agit de maladies génétiques atteignant la production de l'hémoglobine. Cette dernière est formée de quatre sous-unités, deux alpha et deux bêta dans le cas de l'hémoglobine adulte (HbA). Suivant le type de sous-unités atteint, on parle de thalassémies alpha ou de thalassémies bêta.
Thalassémies alpha
Les alpha-thalassémies se caractérisent par un déficit de chaîne de globine-alpha dans l'hémoglobine. Elles affectent la synthèse des 3 sortes d'hémoglobine : HbA, HbA2 et HbF, car toutes contiennent la chaîne alpha ; dans ces cas la vie n'est possible que grâce à la formation de quantités importantes d'hémoglobines anormales ne se composant que des chaînes dont la synthèse n'est pas entravée : l'HbH et l'Hémoglobine Barts.
Ces maladies sont rares et à distribution ethnique localisée (certaines régions d'Afrique, d'Arabie saoudite, d'Inde ou de Thaïlande).
Thalassémies bêta Les bêta-thalassémies sont de loin les plus connues et les plus fréquentes. Elles se caractérisent par un déficit ou une absence de la chaîne β de l'hémoglobine. Seule la synthèse de l'HbA est entravée. Plus de 350 mutations ont été décrites, concernant soit le gène de la chaîne β, soit, beaucoup plus rarement, des gènes régulateurs Driscoll MC, Dobkin CS, Alter BP. « γδβ-thalassemia due to a de novo mutation deleting the 5′ β-globin gene activation-region hypersensitive sites » Proc Natl Acad Sci USA, 1989;86:7470-4.. Elles touchent chaque année à la naissance dans le monde Higgs DR, Engel JD, Stamatoyannopoulos G. « Thalassaemia » Lancet 2012;379:373-83..
Trois variétés de β-thalassémies sont distinguées :
thalassémies β0, absence totale de chaine β (forme majeure), thalassémies β+, déficit (forme modérée) thalassémies β-δ, lorsque le déficit porte aussi sur les chaines δ (forme rare).
Mécanismes Alpha-thalassémies Le génome humain comporte deux gènes α-globine donc quatre allèles qui codent les chaines α de l'hémoglobine. Ils sont situés deux par deux (α1 et α2) sur chaque chromosome 16. Les alpha-thalassémies sont dues le plus souvent à une délétion emportant un ou deux gènes, plus rarement à des mutations ponctuelles ou des insertions dans un gène α.
Ces anomalies peuvent ne toucher qu'un seul allèle ( -α/αα ), c'est une forme hétérozygote dite silencieuse car asymptomatique avec examens normaux (parfois microcytose inconstante).
Quand deux allèles sont touchés, en forme hétérozygote en cis ( --/αα ), ou en forme homozygote en trans ( -α/-α ), il s'agit d'une thalassémie dite mineure, avec un taux d'hémoglobine normal ou légèrement abaissé.
Quand trois allèles sont touchés ( --/-α ), la thalassémie est dite hémoglobinose H, elle se présente comme une anémie hémolytique régénérative, microcytaire et hypochrome, de degré variable, pouvant s'aggraver par des facteurs externes (infection, médicament, oxydant alimentaire...). On peut aussi observer ictère, lithiase biliaire, ou hyper-absorption digestive du fer.
Quand quatre allèles sont touchés ( --/-- ), la thalassémie constitue un hydrops fetalis incompatible avec la vie (mort in utero ou anasarque fœto-placentaire à la naissance).
Le déficit de chaînes alpha entraine une diminution d'hémoglobine normale et la formation d'hémoglobines anormales (hémoglobine Bart's, hémoglobine H). L'importance du déséquilibre, entre les chaînes déficientes alpha et les chaînes non alpha, explique les différentes anomalies hématologiques observées.
Bêta-thalassémies Les β-thalassémies se distinguent en formes majeures (homozygotes ou maladie de Cooley) et en formes intermédiaires et mineures (hétérozygotes).
Formes homozygotes vignette|droite|Splénomégalie chez un patient pédiatrique thalassémique. Dans la bêta-thalassémie homozygote, l'excès relatif des chaînes alpha précipite dans l'érythroblaste et entraîne sa lyse par toxicité membranaire, ce qui est à l'origine d'une érythropoïèse inefficace. Les érythroblastes capables de synthétiser l'hémoglobine F parviennent à produire des réticulocytes et des globules rouges matures.
Les hématies circulant sont microcytaires, c'est-à-dire de petite taille, déformés (poïkilocytose) et ont une durée de vie raccourcie. L'anémie est due à 2 mécanismes : l'érythropoïèse inefficace et l'hyperhémolyse. L'anémie profonde induit une hypersécrétion d'érythropoïétine induisant une stimulation de l'érythropoïèse. L'expansion de ce secteur peut atteindre 30 fois la normale.
Ceci a pour conséquence des déformations osseuses intéressant les os du crâne, la région malaire, les maxillaires et les extrémités des os longs principalement. Par ailleurs, l'hyperhémolyse et la métaplasie myéloïde sont à l'origine de la splénomégalie (rate augmentée de volume) et de l'hépatomégalie (foie augmenté de volume). Enfin ces patients présentent souvent une surcharge martiale en rapport avec l'hyperabsorption digestive de fer et surtout les transfusions itératives ; surcharge martiale qui peut conduire à une hémochromatose avec ses complications endocrinienne, cardiaque et hépatique.
En France, en 2011, les cellules du cordon ombilical d'un nourrisson pour soigner la bêta-thalassémie de sa sœur ainée a été le premier exemple français de "bébé médicament". Cette solution a permis de soigner la maladie de sa sœur.
Formes hétérozygotes Dans la bêta-thalassémie hétérozygote, il y a une diminution de la synthèse de l'hémoglobine à l'origine de la microcytose et l'hypochromie. La petite taille des érythrocytes est compensée par leur nombre d'où une pseudo-polyglobulie (6 à 7 millions d'hématies/mm³). Par ailleurs, l'augmentation relative de synthèse des chaînes conduit à l'élévation du taux d'hémoglobine A2 (> 3,5 %).
Incidence et prévalence
Dans le monde Le gène thalassémique est largement répandu parmi les populations occupant les bords de la Méditerranée (Thalassa = la mer en Grec ancien), en Corse, en Italie et en particulier dans le delta du Pô, en Sardaigne, en Sicile ; en Grèce, en Crète, à Chypre au Liban, en Syrie et en Turquie. D'autres foyers (peut-être dus à un allèle différent) existent en Thaïlande, au Laos, en Inde, en Chine, aux Philippines et dans certaines régions d'Afrique.
Les plus fortes fréquences (porteurs du gène) se trouvent à Chypre (14 % de la population), en Sardaigne (10 %) et en Asie du Sud-Est. Du fait des migrations et des métissages, le gène se retrouve dans toutes les parties du monde, chez un 1,5 % de la population mondiale (80 à 90 millions de personnes).
La prévalence globale de la β-thalassémie est estimée à , dont 60 à 80 % nécessitent un traitement. L'incidence annuelle des cas symptomatiques serait de l'ordre de 1 pour cent mille habitants dans le monde et de 1 sur dix mille en Europe.
Aux États-Unis et dans l'Union Européenne, la prévalence est estimée à , avec naissant chaque année avec la maladie. Dans la plupart des autres régions (Afrique du Nord, Moyen-Orient, Asie), l'accès aux traitements est limité et les patients exposés à un risque accru dès leur plus jeune âge.
En France Les premiers cas de β-thalassémie majeure ont été décrits au début des années 1950. À la suite des migrations en provenance d'Europe du Sud et d'Afrique du Nord (années 1960), ces cas se sont faits plus nombreux : 362 patients atteints de forme majeure ou intermédiaire en 2002. Dans le cadre du plan Maladies rares, un centre de référence « Thalassémie » a été créé en 2006, ainsi qu'un registre national.
En 2013, 550 patients étaient enregistrés, avec une dizaine de nouveaux cas diagnostiqués chaque année. Ces patients sont majoritairement originaires du bassin méditerranéen (Corse, Italie, Sardaigne, Grèce, Turquie, Afrique du Nord ) et du Sud-Est asiatique. Par comparaison, le nombre de patients atteints de drépanocytose en France était estimé en 2009 à plus de .
Avantage contre le paludisme La β-thalassémie est fréquente dans les régions endémiques pour le paludisme parce qu'elle aide à protéger les porteurs contre cette maladie (souvent létale dans les pays en voie de développement). En raison d'une polyglobulie relative et d'une concentration plus faible en hémoglobine des globules rouges, les thalassémiques (voir avantage hétérozygote), sont relativement protégés du paludisme : nombre de globules rouges survivants plus important et crise paludique moins souvent mortelleDominique Labie « Les thalassémiques sont protégés contre le paludisme par leur polyglobulie » Hématologie 2008;14(4):320. lire en ligne. La malaria n'a été éliminée d'Italie que récemment, fin des années 1940, début des années 1950.
Diagnostic de la bêta thalassémie La thalassémie se présente cliniquement sous trois degrés de gravité : majeure, intermédiaire et mineure.
Le diagnostic est suspecté sur la base de l'examen clinique, des antécédents personnels et familiaux, et sur l'hémogramme (notamment les différents index concernant les globules rouges).
Le diagnostic est confirmé par électrophorèse de l'hémoglobine ou la chromatographie en phase liquide à haute performance. Les analyses d'ADN sont utiles pour confirmer et identifier le génotype spécifique en cause.
Forme majeure La thalassémie majeure est secondaire à une forme homozygote (deux allèles atteints de la même façon, sur les deux chromosomes) ou à une forme hétérozygote composée (un allèle déficient mais de manière différente sur chaque chromosome).
Le diagnostic est le plus souvent porté à l'âge de 6 mois à 2 ans. L'anémie est typiquement microcytaire et hypochrome. Le taux d'hémoglobine peut être inférieur à /.
L'électrophorèse de l'hémoglobine fait le diagnostic montrant un pourcentage d'HbF constamment augmenté et majoritaire tandis que le pourcentage de l'HbA2 est normal ou élevé.
L'hyperbilirubinéme libre est le témoin de l'hémolyse.
Forme intermédiaire et mineure Dans les formes intermédiaires, les signes cliniques et biologiques sont variables selon les cas (formes sévères proches des majeures, à modérées proches des mineures).
Pour la bêta-thalassémie mineure : il n'y a pas de symptomatologie clinique. Il peut cependant exister une légère splénomégalie. La biologie montre une microcytose sans anémie ou seulement modérée, une pseudo-polyglobulie avec des globules rouges en nombre supérieur à 5 à 7 millions/mm, une hypochromie et un taux d'HbA2 supérieure à 3,5 %.
En cas d'anémie franche, il faut rechercher une cause aggravante, et déterminer le statut martial pour faire le diagnostic différentiel avec une anémie ferriprive (pas de carence en fer dans la thalassémie).
Traitements La thalassémie mineure est le plus souvent asymptomatique et ne nécessite pas de traitement spécifique. Le dépistage des hétérozygotes a pour enjeu l'identification des couples à risques pour les informer et les prendre en charge (conseil génétique).
Depuis les années 2010, la classification classiques des β-thalassémies (en majeure, intermédiaire, et mineure) tendent à être remplacées par une classification plus pratique :
β-thalassémies nécessitant des transfusions régulières au long cours (formes majeures et intermédiaires sévères) ou « transfuso-dépendantes » ; pour cette variété, un traitement génique extrêmement coûteux, l'Exagamglogène autotemcel, est approuvé en Europe et aux Etats-Unis début 2024.