Les carbapénèmes sont une classe d'antibiotiques naturels ou semi-synthétiques dérivés de la bactérie Streptomyces cattleya. Ils font partie de la grande famille des bétalactamines. Ce sont des antibiotiques à très large spectre qui permettent de traiter certaines infections résistantes à d'autres classes de bétalactamines, comme par exemple en cas de résistance aux pénicillines ou aux céphalosporines. L'émergence de résistances aux carbapénèmes est un phénomène préoccupant en raison de l'absence d'alternative thérapeutique dans un certain nombre de situations cliniques.

Action

Ils agissent en se liant à des protéines bactériennes, les (PLP, et plus spécifiquement la PLP-2 et la PLP-3) des bacilles Gram négatifs. Ces PLP sont des transpeptidases, enzymes de synthèse du peptidoglycane qui est le constituant principal de la paroi cellulaire de ces micro-organismes. En inhibant la synthèse du peptidoglycane, les carbapénèmes inhibent la synthèse de la paroi bactérienne ce qui conduit à la lyse des bactéries.

Le spectre d'activité des carbapénèmes est très large. Ces molécules ont une haute affinité pour les PLP, pénètrent plus facilement à travers la paroi des bactéries Gram négatives et sont particulièrement résistantes aux bêta-lactamases. Ces caractéristiques en font des anti-infectieux plus puissants que les pénicillines qui sont plus facilement dégradées par les β-lactamases.

Les indications de ces médicaments dépendent de l'agent choisi (il y en a cinq à ce jour, l'ertapénem, l'imipénem, le doripénem, le tébipénem et le méropénem).

Résistances Une résistance bactérienne aux carbapénèmes est possible. Entre 2009 et , 152 épisodes de résistances d'Entérobactéries à ces antibiotiques ont été signalés par les établissements de santé et, ou le CNR Résistance aux antibiotiques ou d’autres laboratoires experts. Ces épisodes sont en nette augmentation de 2009 à 2012 (avec 6 épisodes signalés en 2009, 28 en 2010, 109 en 2011 et 1 sur les deux premières semaines de 2012). Les bactéries les plus souvent impliquées en France de 2009 à 2012 étaient, par ordre de fréquence, K. pneumoniae (dans 59 % des cas), E. coli (22 % des cas) et E. cloacae (12 % des cas)InVS, Entérobactéries productrices de carbapénémases (EPC) ; publié 2012-02-02 ; un séjour à l'étranger était en cause dans 72 % de ces 152 épisodes.

L'antibiorésistance aux carbapénèmes résulte de plusieurs mécanismes : l'imperméabilité de la paroi cellulaire des bacilles Gram négatifs, qui empêche l'antibiotique de pénétrer dans la bactérie ; la modification des PLP rendant le site d'action non-reconnaissable pour le carbapénème ; le développement de β-lactamases spécifiques appelées « carbapénémases », capables d'inhiber l'action des carbapénèmes.

Récemment, un gène, le NDM-1 (New Delhi metallo-B-lactamase 1), porteur de résistances aux carbapénèmes, s'est développé. On l'a trouvé en Inde et au Pakistan et sur des voyageurs européens ou américains s'étant rendus dans ces pays pour des raisons de tourisme médical. Les conditions sanitaires médiocres de ces pays, liées à l'usage peu précautionneux des antibiotiques, seraient l'une des raisons d'apparition de ce gène, qui a poussé la presse grand public à parler de « super-bactéries » Tristan Vey, L'inquiétante émergence de «superbactéries», Le Figaro, 12 août 2010 NDM-1 - Ces bactéries multirésistantes qui inquiètent les scientifiques, Le Point, 13 août 2010Rob Stein, A Very Scary Gene, Washington Post, 12 octobre 2010La "superbactérie" venue d'Inde se répand en Europe, Le Monde, 17 novembre 2010 .

En 2016, pour la première fois, une Entérobactérie porteuse d'un gène de résistance aux carbapénèmes a été isolée chez des animaux d'élevage aux États-UnisResistance to Drug of Last Resort Found in Farm Animals in US The Pig Site d'après Antimicrobial Agents and Chemotherapy, a journal of the American Society for Microbiology, 7 décembre 2016.

Effets secondaires Les effets secondaires généraux de la classe comprennent : les troubles gastro-intestinaux : nausées, diarrhée, vomissements ; l'irritation au site d'injection ; éruption cutanée ; convulsions, surtout pour l'imipénemMiller AD « Epileptogenic potential of carbapenem agents: mechanism of action, seizure rates, and clinical considerations » Pharmacotherapy 2011;31:408-423. ) ; des troubles hématologiques (leucopénie, neutropénie, éosinophilie) ; l'élévation d'enzymes hépatiques, traduisant une destruction des cellules du foie (cytolyse hépatique) ; la colite pseudomembraneuse à C. difficileMetzger R « Identification of risk factors for the development of clostridium difficile-associated diarrhea following treatment of polymicrobial surgical infections » Ann Surg. 2010;251:722-727. .

Le risque d'allergie croisée avec les autres bétalactamines (pénicillines, céphalosporines, monobactames) avait été initialement estimé à 50 % mais semble en réalité bien plus faible, inférieur à 10 %Prescott Jr WA & Kusmierski KA « Clinical importance of carbapenem hypersensitivity in patients with self-reported and documented penicillin allergy » Pharmacotherapy 2007;27:137-142. voire de l'ordre de 1%Frumin J & Gallagher JC « Allergic cross-sensitivity between penicillin, carbapenem, and monobactam antibiotics: what are the chances? » Ann Pharmacother. 2009;43:304-315. ).

Synergie

l'association aux aminoglycosides.

Interactions médicamenteuses Les interactions suivantes sont décrites dans la littérature : un cas de diminution des taux sériques d'acide valproïqueGu J & Huang Y « Effect of concomitant administration of meropenem and valproic acid in an elderly Chinese patient » Am J Geriatr Pharmacother. 2009;7:26-33. , un antiépileptique ; augmentation de l'effet anticoagulant des AVKHawkey PM & Livermore DM « Carbapenem antibiotics for serious infections » Brit Med J. 2012;344:e3236. .

Tableau d'efficacité

Voici un tableau d'efficacité potentiel des Bêta-lactamines.

Légende :

CG+ : Cocci gram + ; BGN : bacilles gram négatif ; BG+ : Bacilles gram +.

Bactéries aérobies + Bactéries aérobies Gram + Gram - Cocci * Nesseria (2 principaux cocci gram -)

meningitidis (meningocoque) gonorrhoeae

Cocco-baciles (germes en pédiatrie): Moraxella Branhamella catarrhalis Bacilles

Bactéries anaérobies + Bactéries anaérobies Gram + Gram - Bacilles Clostridium (principaux BG+ anaerobies): tetani, botulinum, perfringens, difficile

propionibacterium acnes

actinomyces

bacteroides fragilis

fusobacterium

morsures griffures : Pasteurella multocida (chien, anaerobie facultative)

Cocci Peptostreptoccucs sp.

Autres bactéries

+ Autres bactéries Intracellulaires Spirochètes (bactéries hélicoïdales Gram -) Mycobacteries = BAAR Nocardia chlamydia (trachomatis, psitacci, pneumoniae)

mycoplasme (pulmonaire), ureaplasma urealyticum (uro genital)

rickettsia

treponema (pallidum )

borrelia (burgdorferi = lyme)

Leptospira

tuberculosis

Leprae

mycobacteries atypiques (avium, xenopi)

Pneumoystis joriveci

+ Autres bactéries Germes Intracellulaires facultatifs

Germes Intracellulaires obligatoires

legionella (BGN aerobie)

bordetella pertussis : coqueluche (BGN aerobie)

Mycobacterium tuberculosis: tuberculose (mycobacterie)

Salmonella typhi: fièvre typhoïde (BGN aerobie)

Brucella sp: brucellose (?)

Legionella pneumophila: légionellose (BGN aerobie)

Listeria monocytogenes: listériose (BG+ aerobie)

Francisella tularensis: tularémie (?)

Mycobacterium leprae: lèpre (mycobacterie)

Rickettsia sp: fièvre boutonneuse, typhus

Coxiella burnetii: fièvre Q

Chlamydia trachomatis: trachome, pneumopathies (intracellulaire)

Voie d'administration

Tous les carbapénèmes sont administrés par injection, à l'exception du tébipénem qui existe sous forme de comprimés.

Références

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