La schizophrénie est un trouble neurodéveloppemental sans cause précise ou unique. On pense que la schizophrénie résulte de multiples mécanismes et d’interactions complexes entre gènes et environnement et de facteurs de vulnérabilité. Les facteurs de risque de schizophrénie ont été identifiés et comprennent des facteurs génétiques, des facteurs environnementaux tels que les expériences de la vie et les expositions dans l'environnement d'une personne, ainsi que la fonction du cerveau d'une personne au cours de son développement. Les interactions de ces facteurs de risque sont complexes, car des préjudices médicaux nombreux et divers peuvent être impliquées depuis la conception jusqu'à l'âge adulte. De nombreuses théories ont été proposées, notamment la combinaison de facteurs génétiques et environnementaux pouvant entraîner des déficits dans les circuits neuronaux qui affectent les entrées sensorielles et les fonctions cognitives.
On ne pense pas qu’une prédisposition génétique à elle seule, sans facteurs de risque environnementaux superposés, donne lieu à la schizophrénie. Les facteurs de risque environnementaux sont nombreux et comprennent les complications de la grossesse, le stress et la nutrition prénatals, ainsi que les expériences défavorables de l'enfance. Un facteur de risque environnemental peut agir seul ou en combinaison avec d’autres.
La schizophrénie se développe généralement entre 16 et 30 ans (généralement chez les hommes de 16 à 25 ans et chez les femmes de 25 à 30 ans) ; environ 75 pour cent des personnes vivant avec la maladie l’ont développée dans ces tranches d’âge. La schizophrénie infantile (schizophrénie à apparition très précoce) se développe avant l'âge de 13 ans et est assez rare (la fréquence est de 1 sur 40 000). En moyenne, l'apparition de la maladie est un peu plus précoce chez les hommes que chez les femmes, l'influence possible de l'hormone sexuelle féminine œstrogène étant une hypothèse et les influences socioculturelles une autre. L'œstrogène semble avoir un effet modérateur sur les récepteurs de la dopamine.
Interaction gène-environnement Les preuves suggèrent que c'est l'interaction entre les gènes et l'environnement qui pourrait être associée au développement de la schizophrénie. Il s'agit d'un processus complexe impliquant de multiples facteurs environnementaux qui ont une influence sur une série de périodes de développement qui interagissent avec une susceptibilité génétique. Il a été suggéré qu'outre les interactions gènes-environnement, les interactions environnement-environnement soient également prises en compte, car chaque facteur de risque environnemental à lui seul ne suffit pas à favoriser le développement de la schizophrénie.
Une méta-analyse a été réalisée pour déterminer l'association entre la schizophrénie et les dommages oxydatifs de l'ADN mesurés par la 8-hydroxy-2'-8-désoxyguanosine (8-OHdG) ou la 8-oxo-7,8-dihydro-2'-désoxyguanosine (8 -oxodG)Goh XX, Tang PY, Tee SF. 8-Hydroxy-2'-Deoxyguanosine and Reactive Oxygen Species as Biomarkers of Oxidative Stress in Mental Illnesses: A Meta-Analysis. Psychiatry Investig. 2021 Jul;18(7):603-618. doi: 10.30773/pi.2020.0417. Epub 2021 Jul 22. ; PMCID: PMC8328836. Les niveaux de 8-OHdG et de 8-oxodG sont largement utilisés comme mesures du stress oxydatif dans les maladies mentales, notamment la schizophrénie. Il a été déterminé à partir de cette méta-analyse que les dommages oxydatifs de l’ADN étaient significativement augmentés dans la schizophrénie.
Les mécanismes épigénétiques, tels que la méthylation de l'ADN et la modification des histones, jouent un rôle clé dans la modulation de l'expression des gènes sans altérer la séquence d'ADN sous-jacente. Les expositions environnementales, en particulier pendant les périodes critiques du développement, peuvent induire des modifications épigénétiques contribuant au risque de schizophrénie. Comprendre l'interaction entre les facteurs génétiques, environnementaux et épigénétiques pourrait conduire à une compréhension plus approfondie des mécanismes de la schizophrénie et ouvrir la voie à des interventions thérapeutiques ciblées.
Génétique On pense que la schizophrénie a une composante héréditaire chez certaines personnes, mais de nombreuses personnes qui semblent porteuses de gènes associés à la schizophrénie peuvent ne pas développer la maladie. La recherche a montré que la schizophrénie est un trouble polygénique et que la vulnérabilité génétique à la schizophrénie est hautement multifactorielle, causée par les interactions de plusieurs gènes avec des facteurs de risque environnementaux. Des études sur des jumeaux ont montré qu'un jumeau identique a un risque d'environ 50 % de développer également la maladie.
Des études familiales indiquent que plus le lien génétique d'une personne avec une personne atteinte de schizophrénie est proche, plus la probabilité de développer la maladie est grande. L'âge paternel peut être un facteur de schizophrénie en raison de la probabilité accrue de mutations dans les chromosomes des cellules qui produisent les spermatozoïdes. En revanche, les ovocytes des femmes se divisent vingt-trois fois avant la naissance. Le risque d'erreur de copie dans la réplication de l'ADN au cours de la division cellulaire augmente avec le nombre de divisions cellulaires, et une augmentation des erreurs de copie peut provoquer une accumulation de mutations responsables d'une incidence accrue de schizophrénie. Les taux de concordance moyens sont plus élevés pour les vrais jumeaux que pour les faux jumeaux et les données suggèrent également que les environnements prénatals et périnatals peuvent également affecter les taux de concordance chez les vrais jumeaux.
Candidats génétiques
Bien que des études sur des jumeaux et des études familiales aient indiqué un degré élevé d'héritabilité de la schizophrénie, les causes génétiques exactes restent floues. Cependant, certaines études à grande échelle ont commencé à dévoiler les fondements génétiques de la maladie. Une séparation importante doit être faite entre les variantes courantes à faible risque (identifiées par des études candidates ou des études d'association à l'échelle du génome) et les variantes rares à haut risque (qui pourraient être causées par des mutations de novo) et des variations du nombre de copies (CNV).
Études de gènes candidats Une revue des études de liaison réalisée en 2003 a également répertorié sept gènes susceptibles d'augmenter le risque d'un diagnostic ultérieur de la maladie. Deux revues suggèrent que les preuves étaient les plus solides pour deux gènes appelés dysbindine (DTNBP1) et neuréguline (NRG1), et qu'un certain nombre d'autres gènes (tels que COMT, RGS4, PPP3CC, ZDHHC8, DISC1 et AKT1) a montré des premiers résultats prometteurs. Des études knock-out chez la drosophile montrent qu'une expression réduite de la dysbindine a réduit la transmission synaptique glutamatergique, entraînant des troubles de la mémoire. Des variations proches du gène FXYD6 ont également été associées à la schizophrénie au Royaume-Uni mais pas au Japon. En 2008, le polymorphisme nucléotidique unique (SNP) rs7341475 du gène reelin était associé à un risque accru de schizophrénie chez les femmes, mais pas chez les hommes. Cette association spécifique aux femmes a été reproduite dans plusieurs populations. Des études ont montré que la protéine phosphatase 3 connue sous le nom de calcineurine pourrait être impliquée dans la susceptibilité à la schizophrénie.
L'étude génétique la plus vaste et la plus complète de ce type, impliquant des tests de plusieurs centaines de polymorphismes mononucléotidiques (SNP) sur près de atteintes de schizophrénie ou de troubles schizo-affectifs et de comparaison, ont rapporté en 2008 qu'il n'y avait aucune preuve d'une association significative entre les troubles et l'un des 14 Gènes candidats précédemment identifiés (RGS4, DISC1, DTNBP1, STX7, TAAR6, PPP3CC, NRG1, DRD2, HTR2A, DAOA, AKT1, CHRNA7, COMT et ARVCF). Les distributions statistiques ne suggèrent rien de plus qu'une variation aléatoire. Les auteurs ont conclu que les résultats rendent improbable que les SNP communs à ces gènes représentent une proportion substantielle du risque génétique de schizophrénie, bien que de petits effets ne puissent pas être exclus.
L'analyse peut-être la plus importante des associations génétiques dans la schizophrénie concerne la base de données SzGene du Schizophrenia Research Forum. Une méta-analyse de 2008 a examiné les variantes génétiques de 16 gènes et ont trouvé des effets nominalement significatifs.
Une étude de 2009 a réussi à créer des souris correspondant aux symptômes de la schizophrénie grâce à la suppression d'un seul ensemble de gènes, ceux du récepteur post-synaptique de la neuréguline. Le résultat a montré que, bien que les souris se soient développées pour la plupart normalement, lors du développement ultérieur du cerveau, les récepteurs du glutamate se sont dégradés. Cette théorie soutient l'hypothèse du glutamate dans la schizophrénie. Une autre étude réalisée en 2009 par des chercheurs de l'Université Simon Fraser identifie un lien entre l'autisme et la schizophrénie : .
Études d'association à l'échelle du génome Afin d’augmenter la taille de l’échantillon afin d’obtenir une détection plus puissante des variantes courantes avec de faibles effets, les données des études d’association pangénomique (GWAS) continuent d’être regroupées dans de grands consortiums internationaux. Le Psychiatric Genomics Consortium (PGC) tente de regrouper les données GWAS sur la schizophrénie afin de détecter les associations de variantes courantes ayant un faible effet sur le risque de maladie.
En 2011, cette collaboration a identifié par méta-analyse d'études d'association à l'échelle du génome que 129 polymorphismes mononucléotidiques (SNP) associés de manière significative à la schizophrénie étaient situés dans une région complexe majeure d'histocompatibilité du génome.
En 2013, cet ensemble de données a été élargi pour identifier au total 13 locus candidats pour la maladie, et a également impliqué la signalisation calcique comme facteur important dans la maladie.
En 2014, cette collaboration s'est étendue à une méta-analyse encore plus vaste, la plus importante à ce jour, sur les données GWAS (36 989 cas et 113 075 contrôles) dans Nature, indiquant 108 locus génétiques associés à la schizophrénie, dont 83 n'ont pas été décrits auparavant. Ensemble, ces gènes candidats ont souligné l’importance de la neurotransmission et de l’immunologie en tant que facteurs importants dans la maladie.
Des sous-types symptomatiques distincts des groupes de schizophrénie ont montré un schéma différent de variations du SNP, reflétant la nature hétérogène de la maladie.
Une étude de 2016 a impliqué le gène C4A dans le risque de schizophrénie. Il a été constaté que le C4A joue un rôle dans l'élagage synaptique et qu'une expression accrue de C4A entraîne une réduction des épines dendritiques et un risque plus élevé de schizophrénie.
Variations du numéro de copie D'autres recherches ont suggéré qu'un nombre supérieur à la moyenne de variations structurelles telles que de rares délétions ou duplications de minuscules séquences d'ADN dans les gènes (appelées variations du nombre de copies) sont liés à un risque accru de schizophrénie, en particulier dans les cas « sporadiques » non liés à des antécédents familiaux de schizophrénie, et que les facteurs génétiques et les voies de développement peuvent donc être différents selon les individus. Une enquête pangénomique menée auprès de 3 391 personnes atteintes de schizophrénie a révélé des NVC dans moins de 1 % des cas. Au sein d'eux, des délétions dans des régions liées à la psychose ont été observées, ainsi que des délétions sur les chromosomes 15q13.3 et 1q21.1.