L’immunothérapie des cancers est l'ensemble des actions centrées sur les défenses naturelles de l'organisme pour soutenir leur contribution à l'élimination des cellules malignes. Bien que l’idée de libérer le système immunitaire de l’hôte pour éradiquer le cancer remonte à la fin du , des progrès significatifs ont été réalisés dans les récentes recherches fondamentales et cliniques. Plusieurs types de cancer ont montré des réponses cliniques soutenues à l’immunothérapie Ribas, A. Releasing the brakes on cancer. Immunother. N. Engl. J. Med. 373, 1490–1492 (2015). bien qu’avec des taux de réponse limités et des mécanismes sous-jacents peu clairs Wei, S. C., Duffy, C. R. & Allison, J. P. Fundamental mechanisms of immune checkpoint blockade therapy. Cancer Discov. 8, 1069–1086 (2018)..
Les mutations génétiques et les changements somatiques épigénétiques stables qui déterminent la progression d’un cancer sont la seule source potentielle de différences stables entre les cellules cancéreuses et les cellules normales qui peuvent servir de base à des thérapies anticancéreuses n’entraînant pas d’effets secondaires graves. Le problème fondamental, cependant, dans la lutte contre le cancer est que les cellules cancéreuses sont pour la plupart tellement semblables aux cellules normales qu'il est très difficile de trouver des différences qui peuvent servir de base à un traitement sans endommager certains aspects importants du fonctionnement normal. Introduction Le cancer est une maladie du génome caractérisée par une instabilité génomique dans laquelle de nombreuses mutations ponctuelles s'accumulent et des altérations structurelles se produisent au cours du processus de progression tumorale. De telles variations génomiques pourraient donner naissance à des antigènes tumoraux, qui pourraient être reconnus par le système immunitaire en tant que non-soi et suscitent des réponses immunitaires cellulaires. Le système immunitaire joue un rôle essentiel dans l’immunosurveillance Schreiber, R. D., Old, L. J. & Smyth, M. J. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science 331, 1565–1570 (2011). car les cellules immunitaires des systèmes immunitaires adaptatif et inné s’infiltrent dans le microenvironnement tumoral et contribuent à la modulation de la progression tumorale. Les cellules immunitaires innées, composées de cellules tueuses naturelles , d'éosinophiles, de basophiles et de cellules phagocytaires, notamment les mastocytes, les neutrophiles, les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques , participent à la suppression tumorale. soit en tuant directement les cellules tumorales, soit en déclenchant des réponses immunitaires adaptatives. Le système immunitaire adaptatif fonctionne avec les lymphocytes, notamment les lymphocytes B et les lymphocytes T, parmi lesquels les lymphocytes B jouent un rôle majeur dans les réponses immunitaires humorales, alors que les lymphocytes T sont impliqués dans les réponses immunitaires à médiation cellulaire.
Des réponses immunitaires efficaces pourraient soit éradiquer les cellules malignes, soit altérer leurs phénotypes et leurs fonctions. Cependant, les cellules cancéreuses ont développé de multiples mécanismes, tels que des défauts dans la machinerie de présentation des antigènes, la stimulation des voies de régulation négatives et le recrutement de populations de cellules immunosuppressives pour échapper à la surveillance immunitaire, ce qui entraîne une fonction entravée des cellules immunitaires et l'annulation des réponses immunitaires antitumorales.
Principales immunothérapies
Thérapies par les virus oncolytiques
Depuis plus d’un siècle, l’immunothérapie traditionnelle s’attaque au cancer en exploitant les infections bactériennes ou virales pour renforcer les réponses immunitaires. Dès 1863, Virchow découvrit pour la première fois le lien entre les tumeurs et l'inflammation après avoir observé que les tissus néoplasiques étaient souvent décorés de leucocytes du système immunitaire Virchow, R. Cellular pathology. As based upon physiological and pathological histology. Lecture XVI-atheromatous affection of arteries. 1858. Nutr. Rev. 47, 23–25 (1989. Le premier cas d'immunothérapie anticancéreuse remonte à 1891, lorsque William Coley, le père de immunothérapie, a d’abord tenté d’exploiter le système immunitaire pour traiter le cancer après avoir remarqué que des mélanges de Streptococcus pyogenes et de Serratia marcescens vivants et inactivés pouvaient provoquer une régression tumorale chez les patients atteints de sarcome. Bien qu’une telle stratégie pionnière ait fourni une preuve de concept pour traiter le cancer en l'utilisation du système immunitaire, les mécanismes d'action inconnus et les risques potentiels d'infection ont entravé sa progression.
Des décennies plus tard, des thérapies virales oncolytiques ont été inventées, qui exploitent des virus génétiquement modifiés pour infecter les cellules tumorales et stimulent ainsi un environnement pro-inflammatoire pour augmenter l'immunité antitumorale systémique Russell, S. J., Peng, K. W. & Bell, J. C. Oncolytic virotherapy. Nat. Biotechnol. 30, 658–670 (2012).. Grâce aux progrès du génie génétique et des technologies de transformation virale, les thérapies virales oncolytiques ont fait beaucoup de progrès ces dernières années. En particulier, le talimogène laherparepvec (T-Vec), également connu sous le nom d'Imlygic, un virus de l'herpès simplex génétiquement modifié, présente des avantages cliniques impressionnants pour les patients atteints d'un mélanome avancé et a été approuvé pour le traitement du mélanome métastatique non résécable.
Vaccins contre le cancer
Les vaccins contre le cancer utilisent des antigènes spécifiques de la tumeur pour déclencher des réponses immunitaires antitumorales médiées par les lymphocytes T. Des études cruciales ont découlé de l’identification de MZ2-E et MZ2-D, qui sont tous deux des antigènes dérivés du mélanome codés par la famille de gènes MAGE (antigène associé au mélanome) qui pourraient être reconnus par les cellules T cytotoxiques pour déclencher des réponses immunitaires antitumorales. Simultanément, un autre antigène du mélanome humain, le gpl00, était associé au rejet de la tumeur in vivo en induisant des réponses immunitaires médiées par les lymphocytes infiltrant la tumeur ) chez les patients atteints de mélanome. Ces découvertes ont ouvert la voie à l'utilisation d'antigènes tumoraux comme vaccins en immunothérapie du cancer. Outre les antigènes tumoraux, la vaccination à base de cellules dendritiques a également montré des résultats cliniques significatifs. Les cellules dendritiques sont les cellules présentatrices d'antigènes les mieux équipées et jouent un rôle essentiel dans le développement de l'immunité antitumorale. Plus précisément, après activation par des antigènes tumoraux, les cellules dendritiques peuvent internaliser, traiter, puis présenter les épitopes traités aux cellules T et induire des lymphocytes T cytotoxiques. En raison de leur compétence dans la présentation des antigènes, les cellules dendritiques sont exploitées dans les vaccins, qui impliquent la réinfusion de cellules dendritiques isolées pulsées avec des antigènes tumoraux ou des lysats de cellules tumorales et stimulées par un cocktail de maturation défini ex vivo. Un exemple représentatif est le sipuleucel-T, une immunothérapie à base de cellules dendritiques qui a été approuvée pour le traitement du cancer avancé de la prostate. En outre, des cellules tumorales entières peuvent également être utilisées pour provoquer des réponses immunitaires spontanées. GVAX, un vaccin contre le cancer composé de cellules tumorales autologues génétiquement modifiées pour sécréter un facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages, a été développé et s'est révélé prometteur pour augmenter les réponses immunitaires spécifiques à la tumeur dans plusieurs types de cancer. Ces progrès soulignent l'importance de vaccins contre les tumeurs dans les applications cliniques pour le traitement du cancer.
Thérapies aux cytokines Fonctionnant comme des messagers pour orchestrer les interactions cellulaires et les communications du système immunitaire, les cytokines sont libérées par les cellules immunitaires et non immunitaires en réponse à des stress cellulaires tels que l'infection, l'inflammation et la tumorigenèse. Les cytokines sécrétées permettent la propagation rapide de la signalisation immunitaire dans un complexe mais efficace, et pourrait ainsi générer des réponses immunitaires puissantes et coordonnées pour cibler les antigènes. L'application potentielle des cytokines dans le traitement du cancer bénéficie de l'identification de l'interleukine 2 en 1976 Morgan, D. A., Ruscetti, F. W. & Gallo, R. Selective in vitro growth of T lymphocytes from normal human bone marrows. Science 193, 1007–1008 (1976).. L'interleukine 2, initialement appelée facteur de croissance des cellules T , a la capacité de développer les cellules T in vitro et in vivo et exerce ainsi des propriétés immunostimulatrices. Comme exemple typique de thérapies par cytokines, l'administration de fortes doses d'interleukine 2 dans des applications cliniques pourrait conduire à une régression du cancer chez les patients atteints d'un cancer métastatique . En plus de l'interleukine 2, l'interféron alpha sert également de cytokine thérapeutique classique dans le traitement du cancer. Les interférons constituent une grande famille de cytokines, parmi lesquelles l'interféron alpha de type I, est un déterminant essentiel de l'efficacité de l'immunité antitumorale Lotze, M. T., Line, B. R., Mathisen, D. J. & Rosenberg, S. A. The in vivo distribution of autologous human and murine lymphoid cells grown in T cell growth factor (TCGF): implications for the adoptive immunotherapy of tumors. J. Immunol. 125, 1487–1493 (1980).. L'interféron alpha joue des rôles multiples dans le contrôle des tumeurs, notamment l'éradication directe cellules tumorales en induisant la sénescence et l'apoptose et en renforçant les réponses immunitaires antitumorales efficaces grâce à la stimulation de la maturation des cellules dendritiques et à l'amélioration de la cytotoxicité des lymphocytes T. Des études cliniques ont prouvé le rôle thérapeutique de l'interféron alpha à des doses élevées dans la leucémie myéloïde chronique et le mélanome Italian Cooperative Study Group on Chronic, Myeloid, L. et al. Interferon alfa-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 330, 820–825 (1994).. Malgré les avantages cliniques, une mauvaise tolérabilité et une toxicité sévère entravent les applications ultérieures de ces cytokines en monothérapie, mais les cytokines sont toujours étudiées en association avec d'autres immunothérapies, telles que la thérapie par transfert cellulaire adoptif pour contourner ces obstacles.
Transfert adoptif de cellules Les transferts adoptifs de cellules utilisent des cellules immunitaires autologues, en particulier des lymphocytes T, qui sont isolées ou génétiquement modifiées, développées ex vivo et réinjectées aux patients pour éliminer les cellules cancéreuses et ont montré une efficacité clinique soutenue. De fortes doses d'interleukine 2 accompagnées de cellules tueuses autologues activées par des lymphokines étaient efficaces lorsqu'elles étaient administrées à des patients atteints de cancers métastatiques. Le transfert adoptif des lymphocytes infiltrant les tumeurs développés dans l'interleukine 2 ont montré une plus grande puissance thérapeutique. Ces études justifient l'utilisation des lymphocytes infiltrant les tumeurs pour traiter les cancers humains avancés.