Lalpidem, commercialisé sous le nom dAnanxyl, est un anxiolytique non-benzodiazépinique qui a été utilisé pendant une courte période pour le traitement des troubles anxieux avant d'être retiré du marché. Autrefois disponible en France, il a été abandonné en raison de sa toxicité hépatique. Ce médicament était administré par voie orale.
Parmi les effets secondaires de l'alpidem figurent notamment la sédation, la fatigue, les étourdissements et les maux de tête. Son effet sur la cognition, la mémoire et la fonction psychomotrice est significativement réduit, voire inexistant, comparé à celui des benzodiazépines. De même, aucune anxiété de rebond ni aucun symptôme de sevrage n’ont été observés avec l’alpidem. Dans de rares cas, l'alpidem peut provoquer une toxicité hépatique grave, y compris une insuffisance hépatique et la mort. L'alpidem appartient à la classe des non-benzodiazépines et fait partie de la famille des imidazopyridines, partageant une similarité structurelle avec le zolpidem et agit comme un modulateur allostérique positif du récepteur GABAA du site benzodiazépine du complexe récepteur. Cependant, contrairement au zolpidem, l'alpidem a des effets anxiolytiques plutôt que des effets sédatifs ou hypnotiques à des doses thérapeutiques normales.
L'alpidem a été décrit pour la première fois en 1982. Il a été introduit en France à des fins médicales en 1991. Il était également en cours de développement pour une utilisation dans d’autres pays dans les années 1990, mais le développement a été interrompu et le médicament n’a jamais été commercialisé dans aucun autre pays. L'alpidem a été retiré du marché en France en 1993 en raison de sa toxicité hépatiqueWHO Drug Information Vol. 8, No. 2, 1994, page 64.
Utilisations médicales L'alpidem a été approuvé pour traiter le trouble d'anxiété généralisée et possiblement d'autres formes de troubles anxieux. En 1990, plus de 1 500 patients ont participé à 17 études cliniques menées en Europe afin d'évaluer l'efficacité de l'alpidem dans le traitement de l'anxiété. Les essais cliniques ont montré que l'alpidem était efficace pour traiter l'anxiété chronique et situationnelle, notamment l'anxiété liée au stress, le trouble d'anxiété généralisée et le trouble de l'adaptation accompagné d'anxiété (dépression situationnelle). Il a également démontré une efficacité préliminaire chez les patients institutionnalisés présentant une psychose chronique accompagnée d'un niveau élevé d'anxiété. En revanche, l’efficacité de l’alpidem dans le traitement du trouble panique est peu étudiée et incertaine.
Les effets anxiolytiques de l'alpidem sont décrits comme étant rapides, robustes et persistants à long terme. Dans le cas de l'anxiété situationnelle, les effets anxiolytiques de l'alpidem se manifestent en 1,5 à 2 heures, tandis que pour les troubles anxieux chroniques, ils apparaissent généralement après 3 à 5 jours. Aucune preuve de tolérance aux effets anxiolytiques de l'alpidem, ni de besoin d'augmentation de la dose, n'a été observée. Une amélioration de l'humeur et du sommeil a également été observée chez les personnes anxieuses traitées par alpidem.
L'efficacité anxiolytique de l'alpidem, évaluée notamment par les réductions observées sur l'échelle d'anxiété de Hamilton (HAM-A), surpassait celle du placebo et était comparable, voire équivalente, à celle des benzodiazépines, y compris le diazépam (10-15 mg/jour), le lorazépam (1–6 mg/jour) et le clorazépate (30 mg/jour) dans des essais contrôlés randomisés comparatifs directs. L'alpidem a également été comparé directement à la buspirone (20–30 mg/jour) pour le traitement du trouble d'anxiété généralisée. Comparé à la buspirone, l'alpidem a montré une amélioration plus rapide, une efficacité nettement supérieure, ainsi que moins d'effets secondaires et un taux d'abandon plus faible.
La dose recommandée d'alpidem était de 75 à 150mg au total par jour, administrés en doses uniques de 25 à 75mg deux à trois fois par jour.
Formules disponibles L'alpidem était fourni sous forme de comprimés oraux de 50 mg.
Effets secondaires L'alpidem est décrit comme étant bien toléré Les effets secondaires incluent la sédation (6 à 8 % ; dépendant de la dose), la fatigue (3 à 4 %), les étourdissements (3 à 4 %) et les maux de tête (2 à 3 %), parmi d'autres. Il semble qu'il ait des effets sédatifs légers et qu'il n'ait pratiquement aucun impact négatif sur la cognition, la mémoire et la fonction psychomotrice à des doses thérapeutiques. Cependant, une certaine altération de la vigilance et de la fonction psychomotrice a été signalée à des doses élevées (100–200mg). De plus, l'aptitude à la conduite a été étudiée avec l'alpidem et s'est avérée altérée. Les effets secondaires centraux de l'alpidem ne se sont pas révélés plus graves chez les personnes âgées que chez les jeunes adultes.
L'alpidem n'altère pas l'architecture du sommeil, telle qu'évaluée par électroencéphalographie. Lors des tests en laboratoire, 0,9 % des patients traités par alpidem ont présenté des altérations. Aucun effet indésirable sur la fonction cardiovasculaire ou respiratoire n’a pu être observé dans les essais cliniques.
Aucun effet de rebond anxieux ni symptôme de sevrage n'a été observé avec l'alpidem après un arrêt brutal, même après un traitement de 4 semaines à 6-12 mois. À l’inverse, des symptômes de sevrage importants, notamment une anxiété de rebond, ont été observés avec le lorazépam.
Les effets secondaires de l'alpidem sont décrits comme assez différents de ceux des benzodiazépines. Dans des essais comparatifs directs, l'alpidem a montré des effets anxiolytiques similaires à ceux des benzodiazépines, tout en provoquant moins de fatigue, d'asthénie, d'humeur dépressive et de troubles psychomoteurs. Les taux de somnolence et d'assoupissement étaient comparables à ceux des benzodiazépines, mais étaient perçus comme moins graves. Bien que les benzodiazépines entraînent généralement des étourdissements, une faiblesse musculaire, de la fatigue et de la somnolence comme effets secondaires, ces symptômes ne sont pas des effets indésirables majeurs avec les doses d'alpidem, qui présentent une efficacité anxiolytiques similaire. L'absence de symptômes de sevrage ou de rebond après l'arrêt du traitement à l'alpidem contraste également avec les effets observés lors de l'arrêt des benzodiazépines. De plus, l'alpidem a significativement antagonisé les effets amnésiques du lorazépam et a montré des tendances similaires pour d'autres mesures cognitives dans une étude clinique où les deux médicaments ont été combinés et évalués pour leur interaction.
Après l'autorisation de mise sur le marché en France, plusieurs cas de toxicité hépatique grave ont été signalés chez des patients prenant de l'alpidem. Cela a entraîné un décès et plusieurs cas de transplantation hépatique. En conséquence, l'alpidem a rapidement été retiré du marché. La toxicité hépatique de l'alpidem a été ensuite précisée lors de recherches précliniques. Cela pourrait être lié aux interactions de l'alpidem avec la protéine translocatrice (TSPO), présente en grande quantité dans le foie, et susceptible de provoquer des effets toxiques au sein de ce tissu.
Surdosage Peu d'informations sont disponibles sur le surdosage à l'alpidem. Des doses allant jusqu'à 300mg/jour, soit 2 à 4fois la dose quotidienne totale recommandée, ont été évaluées dans le cadre d'essais cliniques.
Interactions L'alpidem peut interagir avec l'alcool, mais dans une moindre mesure que les benzodiazépines.
Pharmacologie Pharmacodynamie L'alpidem est un modulateur allostérique positif du récepteur GABAA (GABAkine), agissant spécifiquement comme un agoniste du site benzodiazépine du complexe récepteur (anciennement connu sous le nom de récepteur central des benzodiazépines (CBR)). En plus de son affinité pour le site benzodiazépine du récepteur GABAA (Ki = 1–28 nM), l'alpidem présente une affinité tout aussi élevée pour la protéine translocatrice (TSPO) (anciennement le récepteur périphérique des benzodiazépines (PBR)) (Ki = 0,5–7 nM). L'alpidem présente une sélectivité plus de 500 fois plus grande pour les récepteurs GABAA contenant la sous-unité α1 par rapport aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité α5 et une sélectivité 80 fois plus grande pour les récepteurs GABAA contenant la sous-unité α1 par rapport aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité α3. Cependant, l'alpidem a également été décrit comme modifiant puissamment les récepteurs GABAA contenant les sous-unités α1, α2 et α3, sans effet sur les récepteurs GABAA contenant la sous-unité α5. Les résultats semblent partagés quant à savoir si l'alpidem est un agoniste partiel ou un agoniste complet du site benzodiazépine du récepteur GABAA. Chez les animaux, l'alpidem présente des effets anxiolytiques dans certains modèles, mais pas dans tous, de faibles effets anticonvulsivants, et des effets sédatifs, amnésiques, ataxiques ou myorelaxants faibles voire inexistants. Des doses élevées d'alpidem antagonisent les effets sédatifs et myorelaxants du diazépam chez les animaux. Il a été démontré que le flumazénil antagonise les effets anxiolytiques et anticonvulsivants de l'alpidem chez les animaux. En plus d'agir directement via le récepteur GABAA, les interactions avec le TSPO pourraient également contribuer aux effets anxiolytiques de l'alpidem. Cette protéine favorise la neurostéroïdogenèse dans le cerveau, notamment la production d'allopregnanolone.
L'alpidem est structurellement apparenté au zolpidem, et l'alpidem et le zolpidem sont tous deux des modulateurs allostériques positifs du récepteur GABAA du site des benzodiazépines avec une préférence pour les récepteurs contenant la sous-unité α1. L'alpidem et le zolpidem ont tous deux une très faible affinité pour les récepteurs GABAA contenant la sous-unité α5, contrairement aux benzodiazépines. De la même façon, l'alpidem et le zolpidem sont tous deux sélectifs pour les récepteurs GABAA contenant la sous-unité γ2, avec une très faible affinité pour les récepteurs GABAA contenant les sous-unités γ1 et γ3, contrairement aux autres Z-drugs et au diazépam. L'alpidem a une très forte affinité pour la TSPO, tandis que le zolpidem dispose d'une très faible affinité pour cette protéine. L'affinité de l'alpidem pour le TSPO (également connu auparavant sous le nom de récepteur ω3) était autrefois la plus élevée de tous les médicaments connus. Bien que les benzodiazépines comme le diazépam soient également connues pour se lier à la TSPO, l'affinité de l'alpidem pour cette protéine est au moins 3 000 fois plus élevée en comparaison. Alors que le zolpidem présente des effets hypnotiques et sédatifs et est utilisé pour traiter l'insomnie, l'alpidem présente principalement des effets anxiolytiques et est utilisé pour traiter les troubles anxieux. L'alpidem a été développé avant l'utilisation généralisée des récepteurs GABAA recombinants. Par conséquent, son profil pharmacologique au niveau des récepteurs GABAA, y compris son profil au niveau de différentes sous-populations de ces récepteurs, n'a jamais été entièrement caractérisé.