Le syndrome du bébé gris (également appelé syndrome gris) est un effet indésirable rare mais grave, voire mortel, qui survient chez les nouveau-nés (en particulier les bébés prématurés) suite à l'accumulation de l'antibiotique chloramphénicol.
Le chloramphénicol est un antibiotique à large spectre qui a été utilisé pour traiter diverses infections bactériennes telles que Streptococcus pneumoniae ainsi que la fièvre typhoïde, la septicémie méningococcique, le choléra et les infections oculaires. Le chloramphénicol agit en se liant aux sous-unités ribosomiques, ce qui bloque l’ARN de transfert et empêche la synthèse des protéines bactériennes. Le chloramphénicol a également été utilisé pour traiter les nouveau-nés nés avant 37 semaines de gestation à des fins prophylactiques.
En 1958, les nouveau-nés nés prématurément en raison d'une rupture du sac amniotique ont reçu du chloramphénicol pour prévenir d'éventuelles infections, et il a été remarqué que ces nouveau-nés avaient un taux de mortalité plus élevé par rapport à ceux qui n'étaient pas traités avec l'antibiotique. Au fil des ans, le chloramphénicol a été moins utilisé dans la pratique clinique en raison des risques de toxicité non seulement pour les nouveau-nés, mais aussi pour les adultes en raison du risque d'anémie aplasique. Le chloramphénicol est maintenant réservé au traitement de certaines infections bactériennes graves qui n'ont pas été traitées avec succès avec d'autres médicaments antibiotiques.
Signes et symptômes Étant donné que le syndrome est dû à l'accumulation de chloramphénicol, les signes et symptômes sont liés à la dose. Selon la revue de Kasten publiée dans les Mayo Clinic Proceedings, une concentration sérique de plus de 50 μg/mL constitue un signe d’alerte, tandis que Hammett-Stabler et John indiquent que le pic thérapeutique habituel est de 10 à 20 μg/mL et qu’il est attendu 0,5 à 1,5 heure après une administration intraveineuse, dans leur revue des médicaments antimicrobiens. L'apparition courante des signes et symptômes se produit 2 à 9 jours après le début du traitement, ce qui permet à la concentration sérique de s'accumuler pour atteindre la concentration toxique ci-dessus. Les signes et symptômes courants comprennent la perte d'appétit, l'irritabilité, les vomissements, la couleur gris cendré de la peau, l'hypotension (faible pression artérielle), la cyanose (coloration bleue des lèvres et de la peau), l'hypothermie, le collapsus cardiovasculaire, l'hypotonie (raideur musculaire), la distension abdominale, la respiration irrégulière et l'augmentation du lactate sanguin.
Physiopathologie Deux mécanismes physiopathologiques seraient impliqués dans le développement du syndrome du bébé gris après exposition au chloramphénicol. Cette affection est due à l'absence de réactions de glucuronidation chez le bébé (phase du métabolisme hépatique), ce qui entraîne une accumulation de métabolites toxiques du chloramphénicol :
Métabolisme : Le système enzymatique UDP-glucuronyl transférase chez les nourrissons, en particulier les prématurés, n'est pas complètement développé et est incapable de métaboliser la charge médicamenteuse excessive nécessaire à l'excrétion du chloramphénicol. Élimination : Excrétion rénale insuffisante du médicament non conjugué.
Un métabolisme et une excrétion insuffisants du chloramphénicol entraînent une augmentation des concentrations sanguines du médicament, provoquant un blocage du transport des électrons dans le foie, le myocarde et les muscles squelettiques. Comme le transport des électrons constitue une partie essentielle de la respiration cellulaire, son blocage peut entraîner des lésions cellulaires. De plus, la présence de chloramphénicol affaiblit la liaison de la bilirubine et de l'albumine. Une augmentation des concentrations du médicament peut donc entraîner une augmentation de la bilirubine libre dans le sang, provoquant des lésions cérébrales ou un ictère nucléaire. Sans traitement, on peut observer des hémorragies, une insuffisance rénale et/ou hépatique, une anémie, des infections, une confusion, une faiblesse, une vision trouble, ou éventuellement le décès.
Par ailleurs, le chloramphénicol est fortement insoluble en raison de l’absence de groupes acides et basiques dans sa structure moléculaire. Par conséquent, des quantités plus importantes du médicament sont nécessaires pour obtenir l’effet thérapeutique souhaité. L’administration de volumes élevés d’un médicament susceptible de provoquer diverses toxicités constitue une autre voie par laquelle le chloramphénicol peut potentiellement mener au syndrome du bébé gris.
Diagnostic Le syndrome du bébé gris doit être suspecté chez un nouveau-né présentant une distension abdominale, une cyanose pâle progressive, une respiration irrégulière et un refus d'allaiter. La cause du syndrome du bébé gris peut être l'administration directe de chloramphénicol par voie intraveineuse ou orale chez le nouveau-né. Une relation chronologique directe entre l’utilisation du médicament et l’apparition des signes et symptômes du syndrome doit être retrouvée dans les antécédents médicaux.
Concernant la voie d'administration possible du chloramphénicol, le syndrome du bébé gris ne résulte pas de l'utilisation de chloramphénicol par la mère pendant la grossesse ou l'allaitement. Selon la base de données sur les médicaments et l'allaitement (LactMed), « les concentrations dans le lait ne sont pas suffisantes pour induire le syndrome du bébé gris ». Il a également été signalé que le syndrome pourrait ne pas se développer chez les nourrissons lorsque leur mère utilise ce médicament en fin de grossesse. Selon l' Oxford Review, l'administration de chloramphénicol aux mères pendant leur grossesse n'a pas entraîné de syndrome du bébé gris, mais a été causée par des nourrissons recevant des doses supra-thérapeutiques de chloramphénicol après la naissance.
La présentation des symptômes peut dépendre du niveau d’exposition du nourrisson au médicament, compte tenu de leur nature dose-dépendante. Un diagnostic différentiel large est généralement nécessaire chez les nourrissons présentant une cyanose. Pour appuyer le diagnostic, des analyses sanguines doivent être effectuées afin de déterminer le taux sérique de chloramphénicol. Pour évaluer plus avant la toxicité du chloramphénicol, un bilan métabolique et un hémogramme complet, incluant le dosage des corps cétoniques et du glucose sériques (en raison du risque d’hypoglycémie), doivent être réalisés afin d’aider à déterminer si un nourrisson présente le syndrome. D'autres outils d'aide au diagnostic incluent la tomodensitométrie, l'échographie et l'électrocardiogramme.
Prévention Le syndrome étant un effet secondaire du chloramphénicol, sa prévention repose principalement sur une utilisation appropriée du médicament. Le Formulaire modèle de l'OMS pour les enfants de 2010 recommande de réserver le chloramphénicol aux infections potentiellement mortelles. En plus de n’utiliser le chloramphénicol qu’en cas de nécessité, son administration doit également être limitée à de courtes périodes afin de prévenir le risque potentiel de toxicité. En particulier, ce médicament ne doit pas être prescrit, notamment chez les nouveau-nés de moins d’une semaine, en raison du risque important de toxicité. Les nourrissons prématurés, en particulier, ne doivent pas recevoir de chloramphénicol. Le syndrome du bébé gris est dose-dépendant, car il survient généralement chez les nouveau-nés ayant reçu une dose quotidienne supérieure à 200 milligrammes.
Lorsque le chloramphénicol est nécessaire, la maladie peut être prévenue en utilisant les doses recommandées et en surveillant les taux sanguins, ou, alternativement, les céphalosporines de troisième génération peuvent être efficacement substituées au médicament, sans la toxicité associée. De plus, l'administration répétée et le traitement prolongé doivent être évités. En termes de développement hépatique néonatal, il ne faut que quelques semaines après la naissance pour que l’expression et la fonction de l’UDPGT atteignent un niveau comparable à celui de l’adulte, alors que cette fonction n’est que d’environ 1 % pendant la fin de la grossesse, même juste avant la naissance. Selon les manuels MSD, le chloramphénicol ne doit pas être administré aux nouveau-nés de moins d'un mois avec une dose supérieure à 25 mg/kg/jour pour commencer. La concentration sérique du médicament doit être surveillée pour atteindre un niveau thérapeutique et prévenir la toxicité.
La prise concomitante d’autres médicaments pouvant diminuer le nombre de cellules sanguines chez les nouveau-nés doit être surveillée, car ce médicament peut supprimer l’activité de la moelle osseuse. La rifampicine et le triméthoprime sont des exemples de ces médicaments et leur utilisation concomitante avec le chloramphénicol est contre-indiquée. Concernant la suppression médullaire, le chloramphénicol présente deux principales manifestations étiologiques. La première affecte l’hématopoïèse et constitue un signe précoce de toxicité, réversible. La seconde est l’aplasie médullaire, associée à une toxicité terminale et parfois irréversible.
Le chloramphénicol est contre-indiqué pendant l'allaitement en raison du risque d'effets toxiques pour le bébé. Cependant, si l'utilisation maternelle ne peut être évitée, une surveillance étroite des symptômes du bébé, tels que les difficultés d'alimentation et des analyses sanguines, est recommandée.
Traitement Le traitement au chloramphénicol doit être immédiatement interrompu en cas de suspicion de signes objectifs ou subjectifs de syndrome du bébé gris. En effet, ce syndrome peut être mortel pour le nourrisson s'il n'est pas diagnostiqué précocement, car il peut entraîner une anémie, un choc et des lésions organiques terminales. Après l'arrêt de l'antibiotique, les effets secondaires liés à la toxicité doivent être traités. Cela comprend le traitement de l'hypoglycémie pour prévenir l'instabilité hémodynamique, ainsi que le réchauffement du nourrisson en cas d'hypothermie.
Français Étant donné que les symptômes du syndrome du bébé gris sont corrélés à des concentrations sériques élevées de chloramphénicol, une transfusion d'échange peut être nécessaire pour éliminer le médicament. L'hémoperfusion sur colonne de charbon est un type de transfusion qui a montré des effets significatifs, mais qui est associée à de nombreux effets secondaires. Les effets secondaires associés ne sont pas la seule raison pour laquelle cette méthode de traitement n'est pas un traitement de première intention. Selon l' American Journal of Kidney Diseases, le prix élevé des cartouches et la durée de vie viable du produit sont des facteurs dissuasifs à prendre en compte. Le phénobarbital et la théophylline sont deux médicaments en particulier qui ont montré une efficacité significative avec l'hémoperfusion au charbon, en dehors de son indication la plus importante pour l'intoxication chronique à l'aluminium chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale terminale (IRT) traditionnellement. Parfois, le phénobarbital est utilisé pour induire la fonction enzymatique de l'UDP-glucuronyl transférase.
Chez les nouveau-nés hémodynamiquement instables, les mesures de soutien telles que la réanimation, l'oxygénation et le traitement de l'hypothermie sont courantes lorsque l'arrêt du chloramphénicol seul est insuffisant. Le sepsis étant une complication du syndrome du bébé gris sévère, le recours à des antibiotiques à large spectre, comme la vancomycine, par exemple, est une option thérapeutique recommandée. Les antibiotiques de troisième génération ont également démontré leur efficacité dans le traitement du sepsis induit par le bébé gris.
Références
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