Le syndrome ZTTK (syndrome de Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim) est une maladie multisystémique rare causée chez l'homme par une mutation génétique du gène SON . Les symptômes les plus fréquents comprennent un retard global de développement et le plus souvent une déficience intellectuelle légère à sévère.
Les anomalies caractéristiques comprennent des malformations au niveau cérébral, des troubles de la vision, des anomalies musculo-squelettiques (hypotonie) et parfois des malformations. Les personnes porteuses d'une mutation du gène SON ne présentent pas toutes ces caractéristiques.
Symptômes Les principaux signes et symptômes associés aux patients atteints du syndrome ZTTK comprennent des anomalies du développement (retard global de développement), des difficultés d'alimentation, un retard de croissance, une hypotonie plus ou moins marquée, des spécificités cognitives (déficience intellectuelle, troubles du spectre de l'autisme), des troubles de la vision, des traits morphologiques caractéristiques (cheveux bouclés, forme particulière du visage), des troubles ORL (otites fréquentes).
Caractéristiques oculaires Les enfants ZTTK ont une forme des yeux parfois particulière. Ils peuvent présenter des troubles de la vision, avec parfois (mais pas toujours) une atrophie optique et une déficience visuelle cérébrale, entraînant une faible acuité visuelle. Les troubles les plus fréquents sont le strabisme (lors de la fixation d'un objet), l'hypermétropie directe (perception de l'hypermétropie) et des nystagmus (surtout chez les très jeunes enfants). Il est nécessaire de consulter un ophtalmologue spécialisé en pédiatrie et le port de lunettes spécialisées et/ou de patchs oculaires dans l'enfance peut fortement aider.
Caractéristiques faciales Les personnes atteintes du syndrome ZTTK présentent une morphologie faciale particulière (dimorphisme léger à modéré). Les traits faciaux distinctifs comprennent une asymétrie faciale, des oreilles souvent implantées bas, un front haut, et un nez caractéristique
Caractéristiques systémiques Les anomalies systémiques sont fréquentes dans le syndrome ZTTK. De nombreux patients ZTTK présentent des malformations congénitales telles que des malformations rénales et génitales, des anomalies cardiaques et parfois une fente palatine, dont une grande partie peuvent être opérées par des chirurgiens spécialisés. Ces malformations ne sont pas systématiques mais doivent être vérifiées et suivies par des spécialistes.
Certains patients ZTTK ont des anomalies musculo-squelettiques, notamment des hémivertèbres, une scoliose ou une cyphose, des contractures, une hyperlaxité articulaire, une hypermobilité articulaire et une hypotonie.
Durant la période néonatale, des difficultés d'alimentation persistantes sont associées à un retard de croissance et à une petite taille chez la plupart des personnes atteintes du syndrome de ZTTK. Cette petite taille et poids peuvent persister. Il est recommandé de consulter un gastropédiatre et/ou un endocrinopédiatre.
Système nerveux central Le retard de développement est fréquent chez les patients atteints du syndrome de ZTTK . Le développement de la motricité globale et fine, ainsi que des compétences langagières (orales et réceptives), est souvent fortement retardé, nécessitant un accompagnement en psychomotricité, en orthophonie etc. Une macrocéphalie et des anomalies de la substance blanche cérébrale ont également été observées. Les crises d'épilepsie surviennent souvent entre 1 et 6 ans, mais peuvent être traitées en partie car de nombreux médicaments existent. La personne ressource est un neuropédiatre.
Physiologie Les mutations du gène SON peuvent affecter le métabolisme et les fonctions mitochondriales chez les patients atteints du syndrome ZTTK. Un dépistage métabolique a confirmé un dysfonctionnement mitochondrial et des anomalies de l'O-glycosylation chez les personnes atteintes de ce syndrome. La diminution des taux d'immunoglobulines A et/ou G observée chez ces patients entraîne parfois des anomalies de la coagulation et/ou une sensibilité aux infections.
Génétique Le syndrome ZTTK est causé par des mutations hétérozygotes du gène SON. Maladie autosomique dominante, les enfants dont les parents sont porteurs d'une mutation du gène SON ont un risque de 50 % d'hériter de cette mutation. Cependant, la majorité des personnes atteintes présentent des mutations de novo du gène SON, c'est-à-dire qu'il s'agit d'une mutation apparue par hasard et dont les parents ne sont pas responsables.
Variants alléliques du gène SON De nombreuses personnes atteintes du syndrome ZTTK présentent une hétérozygotie, avec une délétion de novo de 4 paires de bases , ou une mutation de novo dans l'exon 3 du gène SON et/ou une insertion ponctuelle de 2 bases dans l'exon 4 entraînant une haploinsuffisance ou un décalage du cadre de lecture et une terminaison prématurée dans le domaine arginine/sérine (RS). Les études montrent une diminution du taux de l'ARN messager du gène SON, et une forte diminution de la concentration en protéine SON, compatible avec une haploinsuffisance . Parmi les autres mutations observées figurent une mutation non-sens, une délétion d'acides aminés conservant le cadre de lecture et une délétion complète du gène . Une duplication ponctuelle hétérozygote de novo d'une base dans l'exon 3 et une délétion ponctuelle d'une base dans l'exon 4 du gène SON peuvent entraîner un décalage du cadre de lecture et un codon STOP prématuré . L'analyse de l'ADN parental a confirmé la fréquence des mutations de novo chez les patients atteints du syndrome ZTTK. La protéine SON jouant un rôle clé dans l'épissage de tous les ARNs, les mutations LoF de novo et l'haploinsuffisance du gène SON provoquent des anomalies importantes lors du développement embryonnaire, notamment au niveau du développement cérébral, expliquant les symptômes observés chez les patients atteints du syndrome ZTTK
Structure du gène SON La protéine SON est une grande protéine composée de 2 426 acides aminés et de séquences répétitives. Le gène SON est localisé dans la région chromosomique humaine 21q22.11, au sein des granules nucléaires, et comprend 12 exons. L’exon 3 du gène SON est particulièrement long, représentant 82 % de la région codante totale. La majorité des variants du gène SON retrouvés chez les personnes atteintes du syndrome ZTTK sont localisés dans l’exon 3, cependant les liens entre localisation de la mutation et phénotype/symptôme/gravité de la maladie ne sont pas encore clairement établis.
Mécanisme vignette|Rôle du gène SON associé au splicéosome dans la régulation de l'épissage de l'ARN par rétention d'introns et saut d'exons pour maintenir la pluripotence des cellules souches embryonnaires humaines (hESC) et la progression du cycle cellulaire.
Rôle de SON dans l'épissage de l'ARN Le gène SON code pour la protéine SON, capable de se lier à l'ADN et à l'ARN. La protéine SON est principalement localisée dans les granules nucléaires et intervient dans divers processus cellulaires tels que la transcription, la régulation du cycle cellulaire et l'organisation subnucléaire de l'épissage de l'ARN pré-messager (ARNm).
La protéine SON contient différents domaines, tels qu'un domaine riche en RS, un domaine G-patch et un motif de liaison à l'ARN double brin. La présence de ces domaines est nécessaire à la fonction de SON pour l'épissage constitutif et alternatif. Le domaine riche en RS permet la localisation de la protéine SON dans les granules nucléaires, en association avec les facteurs de maturation de l'ARN pré-messager. Les domaines fonctionnels et la localisation spécifique de la protéine SON dans les granules nucléaires suggèrent un rôle essentiel de cette protéine SON dans l'épissage de l'ARN pré-messager.
La protéine SON joue également un rôle clé dans l'épissage alternatif des exons. La protéine SON est nécessaire à la stabilité du génome en assurant l'efficacité de l'épissage de l'ARN au niveau des sites d'épissage constitutifs et alternatifs faibles. Les gènes du cycle cellulaire dépendants de la protéine SON possèdent un site d'épissage 5' ou 3' faible et dépendent de la protéine SON pour garantir un épissage efficace et la reconnaissance par le splicéosome.
Rôle du gène SON dans le développement embryonnaire Le gène SON joue également un rôle crucial au cours du développement. Le gène SON est exprimé préférentiellement dans les cellules souches indifférenciées. La déplétion de SON entraîne la différenciation des cellules souches.
Les cellules souches embryonnaires humaines (hESC) sont capables de se différencier en types cellulaires spécifiques, une propriété appelée pluripotence. Les cellules souches pluripotentes, telles que les hESC, peuvent subir une gastrulation pour donner naissance aux trois feuillets embryonnaires.
Le niveau important d'expression du facteur SON dans les tissus fœtaux suggère un rôle régulateur dans la prolifération et/ou la différenciation cellulaires au cours du développement embryonnaire, en influençant l'épissage des gènes de maintien de la pluripotence. L'expression de facteurs de transcription tels que le facteur SON et de modificateurs épigénétiques pourraient donc réguler la pluripotence des cellules souches embryonnaires humaines (hESC) en permettant l'épissage alternatif des gènes afin de produire des transcrit d'ARN maturs et fonctionnels.
Le gène SON est nécessaire à l'épissage de l'ARN des transcrits codant pour la protéine TUBG1, impliquée dans le cycle cellulaire, et pour les gènes maintenant la pluripotence des cellules souches embryonnaires humaines (hESC) : PRDM14, OCT4, E4F1 et MED24. OCT4 étant impliqué dans le réseau transcriptionnel central des hESC, sa dérégulation induit la différenciation cellulaire. PRDM14 est un régulateur de la pluripotence et MED24 est un complexe médiateur essentiel au maintien de cette pluripotence. Dans les cellules souches embryonnaires non atteintes par la mutation ZTTK, la liaison de SON aux transcrits d'ARN des gènes régulateurs de la pluripotence, tels que PRDM14 et OCT4, permet un épissage correct et le maintien de la pluripotence.
Effets de l'haploinsuffisance du gène SON sur l'épissage de l'ARN et le développement embryonnaire La diminution de l'expression du gène SON peut impacter la régulation des transcrits et entraîner des anomalies de la survie cellulaire et du développement. La déplétion de la protéine SON provoque un ralentissement de la croissance cellulaire, une désorganisation des microtubules et une séparation anormale des pôles du fuseau mitotique, induisant un arrêt mitotique en métaphase et une altération de l'intégrité du génome. Les cellules mitotiques dépourvues de gène SON fonctionnel présentent une augmentation des cassures double brin de l'ADN et de la formation de micronoyaux. Par conséquent, il y a une atteinte de la stabilité du génome et de la régulation du cycle cellulaire, contribuant au développement de malformations et d'anomalies chez les patients ZTTK. Cependant, l'intensité de ces anomalies est très variable d'un patient à l'autre.
L’épissage aberrant et les mutations hétérozygotes de novo avec perte de fonction du gène SON perturbent l’expression génique et peuvent entraîner une haploinsuffisance du gène SON. Les individus atteints du syndrome ZTTK présentant une haploinsuffisance du gène SON montrent une diminution de l’expression de l’ARNm et des produits d’épissage anormaux de nombreux gènes nécessaires à la migration des cellules neuronales, aux processus métaboliques et au neurodéveloppement cérébral.