Les récepteurs de type Toll (en anglais Toll-like receptors, TLR) appartiennent à la famille des récepteurs de reconnaissance de motifs moléculairesAkira, S. ; 2006. "TLR signaling". Curr. Top. Microbiol. Immunol. 311:1Akira, S. ; et Takeda, K. ; 2004. "Toll-like receptor signalling". Nat. Rev. Immunol. 4:499.Akira, S. ; 2003. "Mammalian Toll-like receptors". Curr. Opin. Immunol. 15:5.. Les récepteurs de type Toll (TLR) jouent un rôle crucial dans le système immunitaire inné en reconnaissant les motifs moléculaires associés aux agents pathogènes dérivés de divers microbes. Les récepteurs Toll signalent par le recrutement de molécules adaptatrices spécifiques, conduisant à l'activation des facteurs de transcription NF-κB et IRF, qui dictent l'issue des réponses immunitaires innées. Ces motifs moléculaires associés aux pathogènes sont d’origines très diverses (bactérie, virus, parasite) et de natures variées (protéine, ose, acide nucléique).

vignette|Structure du TLR3 humainJ. Choe ; M. S. Kelker ; I. A. Wilson ; "Crystal structure of human toll-like receptor 3 (TLR3) ectodomain", Science, vol. 309, p. 581-585 (2005). article, en anglais, illustré

Phylogénie

Les récepteurs de type Toll sont présents chez les mammifères et de nombreux vertébrés (poissons osseux ou cartilagineux, amphibiens, reptiles et oiseaux), mais également chez les invertébrés et chez certaines plantes sous des formes structurales cependant légèrement différentes.

Ainsi, du point de vue évolutif, les récepteurs Toll semblent constituer un des plus anciens composants du système immunitaire et seraient apparus avant même la séparation entre les animaux et les végétaux.

Découverte

Le nom de TLR vient de l’homologie avec une famille de molécules retrouvée chez la drosophile Drosophila melanogaster, dont le principal membre est Toll. L'histoire raconte que la chercheuse Christiane Nüsslein-Volhard, en voyant les larves malformées de la mouche en raison de la mutation dans le gène codant la protéine, aurait dit « ! » (« Ça, c'est génial ! »).. Chez la drosophile, Toll a initialement été identifié comme un gène important lors de l’embryogenèse, et en particulier, lors de la mise en place de l’axe dorso-ventral. En 1996, Jules Hoffmann et son équipe montrent que Toll participe également à l'immunité anti-fongique chez la drosophileLemaitre, B. ; Nicolas, E. ; Michaut, L. ; Reichhart, J. M. ; et Hoffmann, J. A. ; 1996. "The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults". Cell 86:973..

À l’époque de cette découverte, les récepteurs Toll sont connus chez les mammifères grâce à l’identification chromosomique de TIL (maintenant appelé TLR1) en 1996 par l’équipe de TaguchiTaguchi, T. ; Mitcham, J. L. ; Dower, S. K. ; Sims, J. E. ; et Testa, J. R. ; 1996. "Chromosomal localization of TIL, a gene encoding a protein related to the Drosophila transmembrane receptor Toll, to human chromosome 4p14". Genomics 32:486.. À l’époque, étant donné ce qui est connu de Toll chez la drosophile, des hypothèses avancent un rôle de TIL dans le développement embryonnaire des mammifères. Par ailleurs, une autre molécule avec un rôle évident dans l’immunité des mammifères, le récepteur à l’interleukine 1 (IL-1R) a au préalable été décrite par Nick Gay en 1991 et en particulier, l’homologie du domaine cytoplasmique avec celui de TollGay, N. J. ; et Keith, F. J. ; 1991. "Drosophila Toll and IL-1 receptor". Nature 351:355..

Charles Janeway et ses collaborateurs identifient un second paralogue TLR en 1997 qu’ils appellent « h-Toll » (maintenant TLR4)Medzhitov, R. ; Preston-Hurlburt, P. ; et Janeway, C. A., Jr. ; 1997. "A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity". Nature 388:394.. En reprenant les travaux d’Hoffmann, ils suggèrent que chez les mammifères, h-Toll pourrait « activer l’immunité adaptative ». La fonction précise de TLR4 est découverte en 1998 par le groupe de Bruce Beutler qui, par l’utilisation d’une technique génétique appelée « clonage positionnel », prouve le rôle de TLR4 en tant que récepteur du lipopolysaccharide bactérien (connu également comme « endotoxine » ou LPS). Jusqu’alors, le LPS était connu depuis plus de cent ans pour ses puissants effets inflammatoires et immunomodulateurs. En étudiant les conséquences de la perte de ce récepteur Toll chez des souris invalidées pour le TLR4, Beutler conclut à la spécificité de reconnaissance du LPS par TLR4. Cette observation suggère fortement que chez les mammifères, chaque récepteur Toll pourrait reconnaître une molécule bien particulière témoignant d’une infection en cours.

Il apparaît maintenant que cette proposition était correcte et que les récepteurs Toll représentent chez les mammifères des protéines clés permettant de détecter une infection et de déclencher la réponse immune.

Structure

La famille des récepteurs Toll comprend 10 membres (TLR1 – TLR10) chez l'homme et 12 (TLR1 – TLR9, TLR11 – TLR13) chez la souris. Les récepteurs Toll se localisent à la surface cellulaire ou dans des compartiments intracellulaires tels que le réticulum endoplasmique , l'endosome, le lysosome ou l'endolysosome, et ils reconnaissent des PAMP distincts ou se chevauchant tels que les lipides, les lipoprotéines, les protéines et l'acide nucléique.

La structure des récepteurs Toll est assez simple. Ce sont des protéines transmembranaires de type I comportant :

Un domaine extracellulaire récepteur du signal de danger et composé de nombreux motifs LRR (leucin-rich repeats); Le domaine extracellulaire présente une structure en forme de fer à cheval et les TLR interagissent avec leurs PAMP ou DAMP respectifs en tant qu'homo- ou hétérodimère avec un co-récepteur ou une molécule accessoire. Cette partie est structurellement proche des CD14. Un domaine transmembranaire Un domaine intracellulaire contenant un death domain permettant la transduction du signal d’activation , le domaine TIR pour Toll/interleukin-1 receptor/resistance protein. Lors de la reconnaissance des PAMP et des DAMP, les récepteurs Toll recrutent des protéines adaptatrices contenant un domaine TIR telles que MyD88 et TRIF, qui initient des voies de transduction de signal qui aboutissent à l'activation de NF-κB, IRF ou MAP kinases pour réguler l'expression des cytokines, des chimiokines et des IFN de type I qui protègent finalement l'hôte contre les infections microbiennes.

Diversité

Les récepteurs Toll apparaissent sous la forme de dimère. Alors que la plupart des récepteurs Toll sont des homodimères, TLR2 a la particularité de s’associer en hétérodimère avec TLR1 ou TLR6, chaque hétérodimère présentant une spécificité de ligand différente. Quand un récepteur Toll est activé, il recrute une molécule adaptatrice pour propager le signal au niveau du Death Domain. À ce jour, quatre adaptateurs sont connus dans la signalisation des récepteurs Toll : MyD88, TIRAP (aussi appelé MAL), TRIF et TRAM. Ces adaptateurs activent d’autres molécules au sein de la cellule, y compris certaines protéines kinases (IRAK1, IRAK4, TBK1 et IKKi) qui amplifient le signal et finalement conduisent à l’induction ou la suppression de gènes qui orchestrent la réponse inflammatoire. Ainsi, des milliers de gènes sont activés par la signalisation des récepteurs Toll qui contient un potentiel de modulation de gènes à la fois puissant et extrêmement fin.

Les récepteurs Toll peuvent aussi dépendre d’autres co-récepteurs pour la sensibilité totale au ligand, comme dans le cas de la reconnaissance du LPS par le TLR4 qui requiert MD-2. CD14 et les protéines liant le LPS (LBP pour LPS Binding Protein) sont par ailleurs connus pour faciliter la présentation du LPS par MD-2.

Parce que la spécificité des récepteurs de type Toll (et d’autres récepteurs de l’immunité innée) ne peut pas être facilement changée au cours de l’évolution, ces récepteurs doivent reconnaître des molécules qui sont constamment associées à des menaces microbiennes, non sujettes à des mutations, et spécifiques de ces menaces (i.e qu’on ne peut normalement pas trouver dans l’hôte où le récepteur Toll est présent). Ces motifs moléculaires associés aux pathogènes sont essentiels à la biologie du pathogène et ne peuvent être éliminés ou changés par mutation, ils sont donc conservés du point de vue évolutif. Les motifs conservés chez les pathogènes incluent les lipopolysaccharides de la paroi des bactéries (LPS), les lipoprotéines, les lipopeptides et les lipoarabinomannanes ; les protéines comme la flagelline des flagelles bactériens ; l’ARN double brin des virus ou de trématode comme Schistosoma mansoniAksoy, E. ; Zouain, C. S. ; Vanhoutte, F. ; Fontaine, J. ; Pavelka, N. ; Thieblemont, N. ; Willems, F. ; Ricciardi-Castagnoli, P. ; Goldman, M. ; Capron, M. ; Ryffel, B. ; et Trottein, F. ; 2005. "Double-stranded RNAs from the helminth parasite Schistosoma activate TLR3 in dendritic cells". J. Biol. Chem. 280:277. et les îlots CpG non-méthylés de l’ADN bactérien et viral. Voir le tableau ci-dessous pour un résumé de l’activité des récepteurs Toll décrite jusqu’à présent.

Récepteurs de type Toll connus chez les mammifères Récepteurs Localisation Co-récepteur Forme active Ligands naturels AdaptateursRécepteurs de type Toll chez l'être humain TLR1 Membrane cellulaire TLR2 TLR1-TLR2 triacyl des lipoprotéines BCAP, TIRAP, MyD88, SCIMP TLR2 Membrane cellulaire TLR1, 2, 6 & 10 CD14, CD36, integrin, RP105, MBL, LBP TLR1-TLR2 TLR2-TLR2 TLR2-TLR6 TLR2-TLR10 lipoprotéines, peptidoglycane des bactéries Gram positif, acides lipotéichoïques, champignons, glycoprotéines virales BCAP, TIRAP, MyD88, SCIMP TLR3 Intra cellulaire CD14, Mex3B TLR3-TLR3 ARN double brin d’origine virale ou parasitaire SARM, SCIMP, TRIF, TICAM1 TLR4 Membrane cellulaire MD2, LY96, CD14, CD36, LBP, RP105 TLR4/MD2-TLR4/MD2 TLR4-TLR6 lipopolysaccharide des bactéries à Gram négatif, glycoprotéines virales BCAP, TIRAP, MyD88, SARM, SCIMP, TICAM1, TICAM2 TLR5 Membrane cellulaire Aucun TLR5-TLR5 flagelline MyD88, TICAM1 TLR6 Membrane cellulaire TLR2, CD36, LBP TLR2-TLR6 TLR4-TLR6 diacyl des lipoprotéines BCAP, TIRAP, MyD88, SCIMP TLR7 Intra cellulaire (Membrane des endosomes) CD14 TLR7-TLR7 ARN simple brin MyD88 TLR8 Intra cellulaire Aucun TLR8-TLR8 ARN simple brin MyD88 TLR9 Intra cellulaire CD14 TLR9-TLR9 ADN CPG non-méthylés TIRAP, MyD88, SCIMP TLR10 Membrane cellulaire, Intra cellulaire Aucun TLR1-TLR10 TLR2-TLR10 TLR10-TLR10 MyD88Récepteurs de type Toll n'existant pas chez l'être humain TLR11 profiline MyD88 TLR12 inconnu inconnu TLR13 inconnu inconnu

Voies de signalisation vignette|redresse=2|Voie de signalisation des récepteurs Toll La transduction du signal implique cinq protéines adaptatrices. MyD88 (protéine de réponse primaire de différenciation myéloïde 88), MAL (aussi appelée TIRAP, protéine de type adaptateur MyD88), TRIF (protéine adaptatrice contenant le domaine TIR induisant l'interféron bétâ, aussi appelée ), TRAM () sont recrutées par les domaines TIR pour initier la signalisation, tandis que SARM () inhibe la signalisation dépendante du TRIF. Il existe deux voies de signalisation utilisées par les récepteurs Toll : la voie de signalisation dépendant du facteur de différenciation myéloïde (MyD88) et la voie de signalisation dépendant de la protéine adaptatrice contenant le domaine du récepteur Toll-interleukine-1 (TIRAP) conduisant à l'activation des facteurs de transcription NF-κB et IRF responsablse de la synthèse des cytokines.

TIRAP (ou MAL) est un adaptateur qui recrute MyD88 pour TLR2 et TLR4 .

Voie de signalisation dépendant du facteur de différenciation myéloïde (MyD88)