La citrulline () est un acide aminé non protéinogène, c’est-à-dire qu’il ne fait pas partie des acides aminés constituant les protéines. La citrulline a été identifiée pour la première fois il y a plus de 70 ans à partir de la pastèque Citrullus lanatus dont elle tient son nom. La pastèque est la plus importante source de citrulline connue à ce jour ( de pulpe selon l’espèce et le degré de maturité) Rimando AM, Perkins-Veazie PM. « Determination of citrulline in watermelon rind » J Chromatogr A. 2005;1078(1-2):196-200.. Elle a pu être isolée mais non quantifiée dans d’autres cucurbitacées telles que le concombre, le melon, la citrouille, la courge. Chez la plupart des mammifères, l’intestin grêle est la principale source de citrulline circulante.
Propriétés physicochimiques La citrulline est un solide incolore et inodore à température et pression ambiantes. Son point de fusion est à . C’est un α-amino acide comportant un carbone asymétrique d’où il présente deux énantiomères. Comme la plupart des acides aminés, sa forme naturelle et active est la forme L.
La citrulline a une masse moléculaire de . Ses propriétés chimiques résultent de sa fonction acide aminé et également de sa fonction urée en position terminale de la chaine aliphatique qui se substitue au carbone α. Grâce à sa chaine polaire latérale, la citrulline est soluble dans l’eau mais très peu soluble dans le méthanol et l’éthanol. Comme tous les autres acides aminés, la citrulline présente deux acidités des groupes acide carboxylique (pka ≈2,4) amine (pka≈ 9,4) Curis E, Nicolis I, Moinard C, Osowska S, Zerrouk N, Bénazeth S. « Almost all about citrulline in mammals » Amino Acids 2005;29(3):177-205..
Métabolisme de la citrulline circulante
La L-citrulline a longtemps été uniquement considérée comme un simple intermédiaire métabolique du métabolisme protéique. En effet, dans le foie, elle est un intermédiaire du cycle de l'urée, permettant d'épurer l’excès d’azote de l'organisme, et notamment en situation d'hyperammoniémie.
Cependant, le métabolisme de la L-citrulline libre est bien plus complexe et implique trois enzymes clés : l'ornithine-carbamoyltransférase (OCT) qui produit la L-citrulline ; l'arginosuccinate-synthétase (ASS) qui la convertit en arginosuccinate ; la NO-synthase (NOS) qui produit la L-citrulline et le monoxyde d’azote (·NO) à partir d’arginine.
L’étude de la distribution de ces enzymes et l’utilisation d’isotopes stables d’acides aminés ont permis de mettre en évidence le métabolisme complexe de la L-citrulline où se distinguent trois voies métaboliques.
La première de ces voies a lieu au niveau du foie : la L-citrulline est synthétisée localement par l’OCT en tant qu’étape de l’uréogenèse, indispensable à l’organisme pour éliminer l’azote excédentaire et l’ammoniac neurotoxique sous forme d’urée. Cette citrulline ne sort pas du foie : c’est un intermédiaire du cycle de l’urée. La deuxième de ces voies implique l’intestin et les reins : l’intestin est le principal producteur de L-citrulline (via l’OCT ≈ /j chez l’adulte sain) Windmueller HG, Spaeth AE. « Source and fate of circulating citrulline » Am. J. Physiol. 1981;241(6):E473-480., qui est alors libérée dans la circulation périphérique et à nouveau convertie en arginine dans les reins (par l’ASS) Castillo L, Chapman TE, Sanchez M, Yu YM, Burke JF, Ajami AM. « Plasma arginine and citrulline kinetics in adults given adequate and arginine-free diets » Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1993;90(16):7749-53. ce qui permet d’assurer la synthèse endogène d’arginine. En effet, l’arginine absorbée par l’intestin est quasi totalement dégradée au niveau hépatique par l’importante activité de l’arginase présente dans le foie Gotoh T, Araki M, Mori M. « Chromosomal localization of the human arginase gene and tissue distribution of its mRNA » Biochem Biophys Res Commun. 1997 avr 17;233(2):487-91. Herzfeld A, Raper SM. « The heterogeneity of arginases in rat tissues » Biochem J. 1976;153(2):469-78. . De plus, l’arginine exerce un rétrocontrôle positif sur l’uréogenèse (à travers une stimulation de la N-acétylglutamate synthase Meijer AJ, Lamers WH, Chamuleau RA. « Nitrogen metabolism and ornithine cycle function » Physiol. Rev. 1990;70(3):701-48.), ce qui pourrait entraîner une dégradation excessive de l’arginine et de tous les acides aminés lors d’apports importants en arginine. La L-citrulline n’étant pas captée par le foie, elle constituerait un excellent moyen physiologique de préserver l’arginine pour son utilisation au niveau périphérique. La troisième voie métabolique est un recyclage de la L-citrulline en arginine ou de l‘arginine en citrulline dans les tissus producteurs de ·NO pour soit augmenter la disponibilité de l’arginine soit produire du ·NO. La connaissance du métabolisme de la L-citrulline permet de comprendre ses effets physiologiques et nutritionnels notamment en tant que marqueur de la fonction intestinale ou précurseur d’arginine ou de ·NO.
Tolérance Les données de la littérature montrent que la L-citrulline est généralement considérée totalement tolérée pour la consommation orale chez l’humain Romero MJ, Platt DH, Caldwell RB, Caldwell RW. « Therapeutic use of citrulline in cardiovascular disease » Cardiovasc Drug Rev. 2006;24(3-4):275-90. Moinard C, Maccario J, Walrand S, Lasserre V, Marc J, Boirie Y, Cynober L. « Arginine behaviour after arginine or citrulline administration in older subjects » Br. J. Nutr. 2016;14;115(3):399-404. même à des doses importantes ( par jour) Moinard C, Nicolis I, Neveux N, Darquy S, Bénazeth S, Cynober L. « Dose-ranging effects of citrulline administration on plasma amino acids and hormonal patterns in healthy subjects: the Citrudose pharmacokinetic study » Br J Nutr. 2008;99(4):855-62., contrairement à d’autres acides aminés et particulièrement à l’arginine et l’ornithine, deux acides aminés métaboliquement liés à la L-citrulline. En effet, l’arginine et l’ornithine ont des effets secondaires gastro-intestinaux non négligeables se manifestant généralement par une diarrhée GK. Grimble « Adverse Gastrointestinal Effects of Arginine and Related Amino Acids » J Nutr. 2007;137(6):1693S-1701S.. Cette différence de tolérance entre la L-citrulline et ses acides aminés métaboliquement liés s’expliquerait par une différence au niveau du transport intestinal de ces acides aminés, l’absorption intestinale d’arginine et d’ornithine étant plus facilement saturable que celle de L-citrulline, induisant alors une diarrhée osmotique.
Maladies héréditaires liées au métabolisme de la citrulline Plusieurs pathologies sont associées à un déficit en L-citrulline. En effet, des mutations affectant les enzymes impliquées dans le métabolisme de la L-citrulline se traduisent souvent par un déficit en cet acide aminé, entraînant des perturbations du cycle de l’urée. La citrulline s’est en effet montrée efficace dans des cas de déficit en OTC ou en synthétase I de carbamyle phosphate, ou encore dans le traitement du syndrome H (déficience en transport mitochondrial d'ornithine liée au chromosome 13 Awrich AE, Stackhouse WJ, Cantrell JE, Patterson JH, Rudman D. « Hyperdibasicaminoaciduria, hyperammonemia, and growth retardation: Treatment with arginine, lysine, and citrulline » J Pediatr. 1975 nov;87(5):731-8. Camacho JA, Obie C, Biery B, Goodman BK, Hu CA, Almashanu S. « Hyperornithinaemia-hyperammonaemia-homocitrullinuria syndrome is caused by mutations in a gene encoding a mitochondrial ornithine transporter » Nat. Genet. 1999;22(2):151-8.) et de l’intolérance aux protéines dibasiques Rajantie J, Simell O, Rapola J, Perheentupa J. « Lysinuric protein intolerance: a two-year trial of dietary supplementation therapy with citrulline and lysine » J Pediatr. 1980;97(6):927-32..
Propriétés nutritionnelles et thérapeutiques Alternative à la supplémentation orale en arginine La mise en évidence du rôle de la L-citrulline en tant que précurseur naturel d’arginine a permis d’envisager l’utilisation de la L-citrulline en tant qu’alternative à l’arginine qui, apportée par l'alimentation, est en partie retenue par l’intestin et massivement dégradée par le foie dans le cadre de l’uréogenèse. En effet, l’administration de L-citrulline chez les volontaires sains est associée à une augmentation des concentrations plasmatiques de L-citrulline et des acides aminés métaboliquement liés (c'est-à-dire arginine et ornithine) Collins JK, Wu G, Perkins-Veazie P, Spears K, Claypool PL, Baker RA. « Watermelon consumption increases plasma arginine concentrations in adults » Nutrition 2007;23(3):261-6. Mandel H, Levy N, Izkovitch S, Korman SH. « Elevated plasma citrulline and arginine due to consumption of Citrullus vulgaris (watermelon) » J Inherit Metab Dis. 2005;28(4):467-72.. Or, le rôle de l’arginine dans les processus de cicatrisation, d'activation lymphocytaire, de synthèse d'insuline et d'hormone de croissance lui confère des effets immunomodulateurs importants Basu HN, Liepa GU. « Arginine: a clinical perspective » Nutr Clin Pract. 2002;17(4):218-25. Cynober L, Boucher JL, Vasson M-P. « Arginine metabolism in mammals » The Journal of Nutritional Biochemistry 1995;6(8):402-13.. L’arginine est par ailleurs un acide aminé dit « conditionnellement » indispensable dans certaines conditions physiopathologiques (stress catabolique, insuffisance intestinale ou rénale). Toutefois, l’arginine est largement métabolisée par le foie, ce qui remet en cause l’efficacité d’une complémentation orale en arginine. Or, la L-citrulline n’est pas captée par le foie et passe librement jusqu’aux reins où elle est métabolisée en arginine. C’est donc une bonne stratégie pour générer de l’arginine et améliorer le statut nutritionnel, comme il a été démontré chez des personnes âgées.
En d’autres termes, pour augmenter les taux d’arginine dans le sang dans certaines situations où cela est nécessaire (en réanimation lors de stress catabolique, chez les grands brûlés, lors d’insuffisance rénale ou intestinale…), il est plus efficace de donner oralement de la citrulline (qui sera transformée en arginine par les reins) plutôt que de donner de l’arginine elle-même, qui sera massivement utilisée par le foie avant d’arriver dans la circulation sanguine.
Citrulline pure ou malate de citrulline La L-citrulline est généralement disponible sous forme de poudre. Plusieurs fabricants dans le monde fabriquent de la L-Citrulline à partir de fermentation. Les principaux sites de production de situent aux États-Unis, en Chine et au Japon. Le malate de citrulline est une combinaison de L-citrulline et de malate (acide malique). Le malate ne possédant pas de fonction anabolique, sa présence à côté de la citrulline ne présente pas d'intérêt direct pour la synthèse protéique.
Action sur la synthèse protéique et conséquences sur la fonction musculaire