La cholangite sclérosante primitive (CSP) est une maladie caractérisée par une atteinte inflammatoire idiopathique et fibrosante des voies biliaires intra et/ou extrahépatiques. L’évolution de cette affection cholestatique chronique est variable mais peut se faire vers la cirrhose et les complications graves des hépatopathies. De nombreux aspects de cette maladie restent inconnus ou imprécis.

Éléments épidémiologiques La CSP est une maladie rare du sujet jeune (âge moyen de 40 ans au moment du diagnostic) touchant plutôt l'homme (2/3 des cas). Contrairement à la cirrhose biliaire primitive (CBP), cette maladie peut atteindre l’enfant. Tous les types ethniques peuvent être touchés. L'une de ses caractéristiques est son association fréquente (2/3 des cas en France) à une maladie inflammatoire de l'intestin (Rectocolite Hémorragique principalement). Son incidence est estimée autour de 1/100 000 aux États-Unis LaRusso NF, Shneider BL, Black D, Gores GJ, James SP, Doo E «  » , 2006;44:746-64 et en Europe, avec une tendance à l'augmentation Molodecky NA, Kareemi H, Parab R «  » , 2011;53:1590-1599. Quoi qu’il en soit, ces données font considérer la CSP comme une maladie orpheline environ trois fois moins fréquente que la CBP.

Elle est souvent associée avec une maladie inflammatoire chronique intestinale Boonstra K, van Erpecum KJ, van Nieuwkerk KM «  » Inflamm Bowel Dis, 2012;18:2270-2276.

Physiopathologie La maladie entraîne une lésion des voies biliaires de type inflammatoire, entraînant un rétrécissement de ces dernières, voire leur occlusion. Cela a pour conséquence une augmentation de la pression, avec parfois rupture des canaux biliaires, atteinte hépatique et formation d'une fibrose de l'organe conduisant à une cirrhose. L'évolution peut se faire également vers un cholangiocarcinome (cancer des voies biliaires).

La pathogénie de la CSP n’est pas connue bien que des mécanismes immunologiques et non immunologiques aient été suggérés.

Diverses hypothèses ont été émises dont les principales sont les suivantes : bactériémie portale chronique, métabolisme anormal des acides biliaires par la flore intestinale, production de toxines par cette flore, composition anormale de la bile, infections virales chroniques méconnues, ischémie des voies biliaires, association avec d'autres maladies autoimmunes comme la rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn, un syndrome de Gougerot-Sjögren, cas rare d'overlap syndrome avec une hépatite autoimmune, et enfin anomalies génétiques de l’immunorégulation… Très schématiquement, on considère qu’il pourrait s’agir d’une réponse inflammatoire inadaptée à des agents d’origine intestinale chez des patients ayant une susceptibilité génétique particulière. Comme dans d’autres maladies autoimmunes, l’association à certains groupes HLA B a été bien documentée Hirschfield GM, Karlsen TH, Lindor KD, Adams DH, «  » , 2013;382:1587-1599. La mutation de certains gènes semblent favoriser la maladie : c'est le cas sur les gènes IL2, REL, CARD9 Janse M, Lamberts LE, Franke L «  CARD9 » , 2011;53:1977-1985, GPR35, TCF4 Ellinghaus D, Folseraas T, Holm K «  TCF4 » , 2012;10.1002/hep.25977, MMEL1, TNFRSF14, FUT2 Folseraas T, Melum E, Rausch P «  » J Hepatol, 2012;57:366-375 ainsi que sur d'autres loci Melum E, Franke A, Schramm C «  » Nat Genet, 2011;43:17-19.

Diagnostic de la CSP Le mode de révélation est extrêmement variable. Schématiquement le diagnostic est évoqué dans trois grandes circonstances : anomalies des tests hépatiques chez des malades asymptomatiques ayant une colite inflammatoire ; symptomatologie biliaire (angiocholite ou ictère franc, prurit isolé plus rarement que dans la CBP) ; tableau d'hépatopathie chronique non spécifique (hépatite chronique, cirrhose éventuellement compliquée). En outre, des formes particulières ont été individualisées ( infra). Le diagnostic repose classiquement sur l'association de quatre types de signes : biologiques (cholestase) ; radiologiques (anomalies des voies biliaires intra- ou extrahépatiques) ; histologiques (cholangite fibreuse et oblitérante) ; association à une autre maladie, et en particulier à une maladie inflammatoire du côlon. L’ensemble de ces quatre signes n’est observé que dans les formes caricaturales et on considère maintenant que le diagnostic de CSP peut être retenu en présence de deux (incluant au moins un critère histologique ou radiologique) de ces quatre critères, en l'absence d'autre étiologie identifiable. La corrélation entre les signes biologiques, histologiques et radiologiques est faible.

Biologie Contrairement à la cholangite biliaire primitive (CBP), il n’existe pas d’anticorps anti-tissus caractéristiques et quasi constants. En effet, la sensibilité des anti-cytoplasmes des polynucléaires neutrophiles de type périnucléaire (pANCA) est très variable selon les séries (26 à 85 %) et leur spécificité est médiocre car ils sont observés également dans les colites inflammatoires et les hépatites auto-immunes.

Anatomopathologie Les lésions histologiques élémentaires sont au nombre de quatre : la fibrose péricanalaire avec cholangite ou atrophie des cellules biliaires, la prolifération néoductulaire, la diminution du nombre des canaux biliaires et la nécrose hépatocytaire parcellaire en bordure de l’espace porte. Ces lésions sont diversement associées. Une classification en 4 stades, proche de celle de la CBP, a été proposée, le stade correspondant à la cirrhose. La lésion la plus évocatrice, la cholangite fibreuse et oblitérante est absente sur la ponction biopsie hépatique dans plus de 2/3 des cas du fait de la répartition hétérogène des lésions à l'intérieur du foie et 5 à 10 % des biopsies sont normales. En conséquence, une biopsie hépatique non évocatrice voire normale ne doit pas faire éliminer le diagnostic de CSP.

Imagerie La mise en évidence d’anomalies des voies biliaires reste un élément clé du diagnostic malgré l’existence de formes particulières. L’examen classique de référence est l’opacification des voies biliaires, le plus souvent par cathétérisme rétrograde. Cet examen est techniquement difficile et a une morbidité certaine notamment en termes d’angiocholite (infection des voies biliaires). Il est désormais possible de visualiser les voies biliaires par un examen non invasif, la cholangio IRM (ou bili IRM) qui a une bonne sensibilité et spécificité Dave M, Elmunzer BJ, Dwamena BA, Higgins PD, «  » , 2010;256:387-396. La cholangio IRM tend donc à devenir l’examen de premier intention, le cathétérisme rétrograde n’étant pratiqué qu’en cas de difficulté diagnostique ou à visée thérapeutique. Les anomalies observées sont des sténoses souvent multiples, typiquement sans dilatation d’amont nette ; un aspect en chapelet est très évocateur ; des irrégularités murales, voire des aspects diverticulaires sont possibles. L’atteinte est le plus souvent intra- et extrahépatique, rarement uniquement intrahépatique (< 20 %) ou uniquement extrahépatique (< 10 %). Des atteintes du canal cystique et du canal pancréatique ont été rapportées.

Une colite inflammatoire (habituellement RCH, plus rarement maladie de Crohn ou colite inclassée) est présente dans 2/3 à 3/4 des CSP. L'absence d'association cliniquement patente à une colite inflammatoire doit faire réaliser systématiquement une coloscopie avec biopsies, car la colite est souvent peu active, voire totalement latente bien qu’il s’agisse d’une pancolite de façon quasi constante. Chez les patients ayant une RCH, on estime que la CSP est responsable de 40 % des anomalies chroniques des tests hépatiques, les autres causes étant les suivantes : stéatose, consommation excessive d’alcool, hépatite virale, granulomatose, processus septique ou encore toxicité médicamenteuse. D’autres maladies peuvent beaucoup plus rarement être associées à la CSP : fibrosclérose multifocale, pancréatite, diabète et diverses maladies dysimmunitaires : lupus, polyarthrite rhumatoïde…

Le bilan initial d’une CSP comporte donc habituellement un examen clinique, des examens biologiques (tests hépatiques), des examens d’imagerie (échographie et cholangio-IRM), une ponction biopsie hépatique et une coloscopie (en l’absence de maladie colique connue). La ponction biopsie hépatique n’est pas toujours indispensable mais est recommandée car elle fournit des éléments pronostiques et des arguments diagnostiques dans les formes atypiques.

Aspects particuliers - CSP des petits canaux biliaires Une image histologique de cholangite sclérosante peut être observée en l'absence d'anomalie radiologique des voies biliaires. Le diagnostic de CSP des petits canaux biliaires (), est classiquement retenu si les critères suivants sont réunis : cholestase biologique, histologie compatible, cholangiographie normale, association à une colite inflammatoire et absence d’autres causes de cholestase. Cependant, les séries récentes ne retiennent plus comme nécessaire l’association à une colite inflammatoire. Cette forme fait discuter les autres causes de cholestase à voies biliaires macroscopiquement normales et en particulier la cirrhose biliaire primitive, la sarcoïdose et les cholangites médicamenteuses. La prévalence est habituellement inférieure à 10 % dans les séries de CSP. Cette forme semble plutôt correspondre à une maladie des voies biliaires ayant une histoire naturelle différente car la survenue d’une atteinte des gros canaux biliaires n’a été rapporté que dans environ 15 % des cas après un suivi moyen d’une dizaine d’années. En outre la survenue d’une hépatopathie évoluée est rare et celle d’un cancer des voies biliaires exceptionnelle.

Forme mixte CSP – hépatite auto-immune Enfin, il existe des formes mixtes CSP/hépatite auto-immune () dont le diagnostic est suspecté sur les critères biologiques, immunologiques et histologiques habituels d’hépatite auto-immune (HAI) : élévation de l'activité des transaminases supérieure à 5 N ; élévation des IgG supérieure à 2 N ou présence d'anti-muscles lisses de spécificité anti-actine ; lésions inflammatoires périportales et lobulaires marquées. La prévalence exacte n'est pas connue mais cette forme mixte semble plus souvent observée chez l'enfant et l'adulte jeune. Les corticoïdes ont probablement un effet bénéfique mais l’histoire naturelle et le traitement optimal ne sont pas connus.

Diagnostic différentiel Il se discute différemment selon la présentation. Devant des anomalies cholangiographiques, les principaux diagnostics différentiels sont : un remplissage incomplet de l’arbre biliaire en raison de difficultés techniques ; une cholangite aiguë (résolutive) ; un cholangiocarcinome, dont le diagnostic différentiel est particulièrement difficile, voire impossible sauf en cas de masse tumorale, et qui peut être associé à une CSP ( infra) ; une cirrhose (ou une pathologie infiltrative du foie) en cas d’anomalies uniquement intrahépatiques. Lorsque le diagnostic de cholangite sclérosante est posé, le caractère primitif ou secondaire (lithiase de la voie biliaire principale, antécédents de chirurgie biliaire, injection de produit caustique dans les voies biliaires, infection VIH ou atteinte ischémique dans le cadre d’une chimiothérapie par l’artère hépatique, d’une affection thrombosante type hémoglobinurie paroxystique nocturne, d’une thrombose de l’artère hépatique ou encore de lésions de conservation du greffon) doit être discuté en l’absence de maladie inflammatoire du côlon.

La CSP des petites voies biliaires fait discuter les autres causes de cholestase à voies biliaires macroscopiquement normales et en particulier la CBP, la sarcoïdose et les cholangites médicamenteuses.

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