La MDMA, parfois appelé , est une amine sympathicomimétique, molécule de la classe des amphétamines. Le sigle MDMA est une forme courte du nom complet 3,4-méthylènedioxy-N-méthylamphétamine. L'anglicisme est au départ le nom de pilules composées majoritairement de ce psychostimulant.
Puissant sympathicomimétique et sérotoninergique, la MDMA est souvent utilisée comme drogue, vendue alors sous forme de cristaux (souvent impursPrésentation de l'ecstasy, détection et quantification, publication INSERM, lire en ligne.) ou de pilules sous le nom d' (de teneur variable en principe actif). Souvent, ces produits ne contiennent pas uniquement de la MDMA mais aussi des molécules proches telles que des sous-produits de synthèse (MDA ou MBDB) ou des analogues de synthèse comme la méthylone.. La MDMA en cristaux est parfois surnommée par l'argot anglais molly ou mandy. Le comprimé lui, par pill, tab ou l'argot français taz.
La MDMA est un stimulant du système nerveux central qui possède des caractéristiques psychotropes particulières, qualifiées par certains auteurs d'entactogènesNichols, D.E. Differences between the mechanism of action of MDMA, MBDB, and the classic Psychedelics, Dissociatives and Deliriants|hallucinogens. Identification of a new therapeutic class: entactogens 1986 J Psychoactive Drugs 18 305-13Doblin, Rick. A Clinical Plan for MDMA (Ecstasy) in the Treatment of Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD): Partnering with the FDA. Referenced 2011-10-23 from http://www.maps.org/news-letters/v12n3/12305dob.html.
C'est également un puissant sérotoninergique, ce qui le transforme à fortes doses, ou en cas d'usage régulier, en un neurotoxique. Elle est particulièrement répandue dans le milieu festif.
La MDMA est classée comme stupéfiant en France, et listée sur la convention sur les substances psychotropes de 1971.
Historique
La MDMA est synthétisée pour la première fois en 1912 par Anton Köllisch, chimiste travaillant pour les laboratoires Merck à Darmstadt, en Allemagne, qui la fait breveter en 1914. Merck voulait éviter un brevet existant détenu par Bayer pour un hémostatique : l’hydrastinine. Köllisch met au point une préparation d’un analogue de l’hydrastinine, la méthylhydrastinine, à la demande de ses collègues de laboratoire, Walther Beckh et Otto Wolfes. La MDMA (appelée méthylsafrylamine, safrylméthylamine ou N-Méthyl-α-Méthylhomopipéronylamine dans les rapports de laboratoire de Merck) était un composé intermédiaire dans la synthèse de la méthylhydrastinine. Merck ne s’intéressait pas à la MDMA elle-même à l’époque.. La MDMA n'a pas été testée sur des êtres vivants par Merck, et les brevets et archives de l'époque n'indiquent pas qu'elle ait été d'intérêt comme anorexigène ou stimulant. Le mythe que la MDMA ait été utilisée par l'armée allemande pendant la Première Guerre mondiale n'est pas soutenu dans la littérature, et pourrait venir d'une confusion avec l'usage de la méthamphétamine pendant la Seconde Guerre mondiale...
En 1953, l'armée américaine s'y intéresse, sous le nom EA-1475, dans le cadre du projet MK-Ultra. À cause du manque de résultat, ces recherches s'arrêtent avec le projet dans les années 1960. et les études sont rendues publiques en 1969.
Alexander Shulgin s'y intéresse, à partir de 1965, en réalisant lui-même la synthèse en 1976 et publie en 1978 avec David E. Nichols les impressions issues de l'usage de la MDMA Alexander Shulgin et David E. Nichols, Characteristics of three new psychotomimetics. Dans The psychopharmacology of hallucinogens, Willette, R.C., Stillman, R.E. (éds), 1978, p. 74–83.. À la suite de cette publication, la MDMA se popularise et devient disponible dans la rue. Elle sera progressivement prohibée dans la plupart des pays à partir du milieu des années 1980 et listée à la convention sur les substances psychotropes de 1971.
En 1983, Ralph Metzner invente le terme empathogène pour qualifier les effets spécifiques de la MDMA. En 1986, David E. Nichols et Alexander Shulgin créent le terme entactogène comme alternative à empathogène à qui ils reprochent l'association éventuelle avec la racine pathogène.
Présentant un faible coût et réputée inoffensive., son utilisation comme drogue récréative s'est banalisée dans les sociétés occidentales dans des contextes festifs dans les années 1990. Cette substance est souvent associée au milieu techno bien qu'elle soit consommée dans tous les milieux festifs depuis les . En France, en 2010, on estime le nombre d’expérimentateurs d’ à environ et les usagers actuels à environ . Parmi les personnes âgées de , 2,6 % déclarent ainsi avoir déjà consommé l’ au cours de leur vie, mais seulement 0,3 % l’a fait au cours de l’année (usage actuel). Comme pour la plupart des autres drogues illicites, les hommes sont plus nombreux à avoir déclaré expérimenter l’ (3,8 % contre 1,3 % des femmes). L’attrait pour l’ apparaît en légère baisse en France par rapport au milieu des ., avant que sa consommation sous forme de comprimés ne connaisse un renouveau en 2013-2014 (la proportion de consommateurs d' et de MDMA y est passée de 0,3 % à 0,9 % de la population des 18-64 ans), ce retour en grâce s'inscrivant .
Chimie Structure La molécule de MDMA est formée d'un système bicyclique 1,3-benzodioxole sur lequel se greffe une chaîne latérale ramifiée comportant une fonction amine secondaire. On retrouve la même structure dans plusieurs molécules psychoactives aux effets similaires (MDA, MDEA, MBDB) en faisant simplement varier le substituant sur l'atome d'azote.
L'atome de carbone qui porte la fonction amine est un centre asymétrique qui fait de la MDMA une molécule chirale dont il existe deux énantiomères : R(–)-3,4-méthylènedioxy-N-méthylamphétamineNuméro PubChem . ; S(+)-3,4-méthylènedioxy-N-méthylamphétamineNuméro PubChem ..
Synthèse Il existe de nombreuses synthèses de la MDMA. Dans une publication de 1986, Alexander Shulgin en recensait déjà sixAlexander Shulgin « The background and chemistry of MDMA » J Pyshcoact Drugs 1986;18(4):291-304. https://doi.org/10.1080/02791072.1986.10472361 et une revue de 2018 en dénombre encore plusDunlap LE, Andrews AM & Olson DE « Dark classics in chemical neuroscience: 3,4-methylenedioxymethamphetamine » ACS Chem Neurosci. 2018;9(10):2408-2427. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.8b00155. La plupart des synthèses connues ne sont pas énantiosélectives et produisent donc un mélange racémique de R(-) et de S(+)-MDMA, mais plusieurs synthèses asymétriques ont néanmoins été décrites. Un grand nombre de publications des services de police scientifique de plusieurs pays s'intéressent à l'analyse des impuretés présentes dans des échantillons saisis pour tenter de déterminer, via les intermédiaires retrouvés à l'état de traces, les techniques de synthèse employées par les fabricants clandestinsRenton RJ, Cowie JS & Oon MCH « A study of the precursors, intermediates and reaction by-products in the synthesis of 3,4-methylenedioxymethylamphetamine and its application to forensic drug analysis » Forensic Sci Internat. 1993;60(3):189-202. https://doi.org/10.1016/0379-0738(93)90238-6Palhol F « Impurity profiling of seized MDMA tablets by capillary gas chromatography » Anal Bioanal Chem. 2002;374(2):274–281. https://doi.org/10.1007/s00216-002-1477-6Milhazes N « Electrochemical and spectroscopic characterisation of amphetamine-like drugs: Application to the screening of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) and its synthetic precursors » Anal Chim Acta 2007;596(2):231-241. https://doi.org/10.1016/j.aca.2007.06.027Gimeno P « A study of impurities in intermediates and 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) samples produced via reductive amination routes » Forensic Sci Internat. 2005;155(2-3):141-157. https://doi.org/10.1016/j.forsciint.2004.11.013Gallagher R, Shimmon R & McDonagh AM « Synthesis and impurity profiling of MDMA prepared from commonly available starting materials » Forensic Sci Internat. 2012;223(1-3):306-313. https://doi.org/10.1016/j.forsciint.2012.10.006.
L'un des principaux précurseurs de la MDMA est le safrole, composant majoritaire de l'huile essentielle extraite de l'écorce des racines de sassafras. C'est un choix commode puisque le sassafras est un végétal relativement courant dans certaines régions du monde (Amérique du Nord et Asie du Sud-Est) et que le safrole possède à la fois le système bicyclique et une grande partie de la chaîne latérale de la molécule cible. La synthèse se limite alors à introduire l'atome d'azote et son substituant méthyle. Dans la synthèse historique de Köllish patentée par Merck, ces opérations sont réalisées en deux étapes : hydrobromation par l'acide bromhydrique de la double liaison éthylénique du safrole, puis substitution de l'atome de brome par la méthylamineBrevet allemand 274350 (1914) mis à disposition par www.erowid.com : Accès libre.
Comme l'indique le schéma suivant, une variation de l'amine employée à la deuxième étape permet d'obtenir la MDA ou la MDEA à la place de la MDMA :
À partir du safrole, un autre procédé débute par une oxydation de Wacker de la double liaison éthylénique catalysée par le chlorure de palladium (cette réaction peut être précédée d'une isomérisation du safrole en isosafrole sous l'effet d'une base forte). L'intermédiaire obtenu, la (MDP2P), est ensuite convertie en MDMA par amination réductrice à l'aide de méthylamine et de cyanoborohydrure de sodiumBraun U, Shulgin AT & Braun G « Centrally active N-substituted analogs of 3,4-methylenedioxyphenylisopropylamine (3,4-methylenedioxyamphetamine) » J Phar Sci. 1980;69(2):192-195. https://doi.org/10.1002/jps.2600690220 ou en utilisant comme réducteur un amalgame d'aluminium (Al/Hg)Shulgin AT & Shulgin A (1991) PiHKAL:A chemical love story, Transform Press, Berkeley. :
La MDP2P, aussi connue sous le nom de pipéronylacétone ou encore PMK (de l'anglais piperonyl methyl ketone), est un précurseur direct de la MDMA et l'un des intermédiaires le plus souvent retrouvés lors de l'analyse des produits saisis. On peut en effet l'obtenir à partir de deux autres précurseurs : l'isosafrole, par époxydation à l'aide d'un peracide suivie de l'ouverture de l'époxyde et d'une élimination en milieu acideHeather E, Shimmon R & McDonagh A « Organic impurity profiling of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) synthesised from catechol and eugenol via 4-allylcatechol » Forensic Sci Internat. 2020;309:110176. https://doi.org/10.1016/j.forsciint.2020.110176 ; le pipéronal, par une réaction de Henry avec le nitroéthane suivie d'une réduction partielle par le mélange fer/acide acétique en solution dans le méthanol :
À partir du pipéronal, une autre synthèse consiste à passer par la MDA obtenue par réduction complète (LiAlH4) du nitrostyrène issu de la réaction de Henry avec le nitroéthaneParker MA « Synthesis and Pharmacological Evaluation of Ring-Methylated Derivatives of 3,4-(Methylenedioxy)amphetamine (MDA) » J Med Chem. 1998;41(6):1001-1005. https://doi.org/10.1021/jm9705925. La MDA est ensuite convertie en carbamate ou en formamide dont la réduction par LiAlH4 donne la MDMA.
Une synthèse récente a la particularité d'éviter le recours aux précurseurs habituellement contrôlés ou surveillés par les services antidrogueNair JB . Mise au point en 2022, c'est une synthèse linéaire en quatre étapes qui démarre du 5-bromo-1,3-benzodioxole et fournit un produit de qualité pharmacologique (pureté > 99,4 % en HPLC et conforme aux exigences de la Food and Drugs Administration) avec un rendement global de 41,8 % à 54,6 %.
Pharmacologie