vignette|Illustration de la phagocytose d'une particule (en noir) par un phagocyte (en rose).
La phagocytose, en biologie, est le processus cellulaire par lequel certaines cellules regroupées sous la dénomination générale de phagocyte peuvent ingérer des particules étrangères solides d'échelle micrométrique. On considère habituellement que la phagocytose est une forme particulière d'endocytose.. Elle se distingue d'autres processus d'internalisation cellulaire (comme la pinocytose) par au moins deux critères généraux : la phagocytose est induite par le contact physique avec la particule-cible ; la particule-cible de la phagocytose a une taille supérieure à 0,5 µm.
Elle est réalisée de façon très efficace par les cellules regroupés sous le terme de cellules phagocytaires professionnelles : les macrophages, les cellules dendritiques ou les neutrophiles. les ostéoclastes sont aussi des cellules phagocytaires très efficaces. Les fibroblastes, les cellules épithéliales et les cellules endothéliales peuvent également réaliser une phagocytose avec une faible efficacité et sont donc décrits comme des phagocytes non professionnels. Ces cellules ne peuvent pas ingérer de micro-organismes, mais jouent un rôle important dans l’élimination des cellules mortes et le maintien de l’homéostasie.
Élément essentiel de l'immunité, elle a été découverte à la fin du par Élie Metchnikov (1845-1916), récompensé par le Prix Nobel de physiologie ou médecine en 1908, conjointement avec Paul Ehrlich. Chez les amibes, elle joue un rôle nutritionnel, en leur permettant de capturer et d'ingérer des bactéries.
Les conséquences de l'activité phagocytaire sont multiples et importantes. On peut citer notamment l'élimination des pathogènes, la présentation des antigènes aux lymphocytes, l'élimination des débris cellulaires pro-inflammatoires. La phagocytose peut également être exploitée en biomédecine, par exemple pour la livraison ciblée de molécules pharmaceutiques ou pour l'immunothérapie antitumorale.
Considérations générales Phagocytes On appelle phagocytes toutes cellules étant capables de phagocytose. Toutefois, la phagocytose est principalement le fait de phagocytes dit « professionnels ». Ce qualificatif leur vient de leur taux de phagocytose nettement plus élevé ainsi que de l'adaptation de leur machinerie moléculaire interne à ce processus d'internalisation. Ces phagocytes « professionnels » appartiennent à la catégorie des leucocytes. On distingue en particulier les macrophages, les neutrophiles et les cellules dendritiques. Les études des bases moléculaires et mécaniques de la phagocytoses concernent principalement les deux premiers.
Diversité morphologique de la phagocytose La phagocytose est habituellement représentée dans la littérature comme la formation d'une protrusion membranaire en forme de calice, la coupe phagocytaire, qui se forme au niveau du contact entre phagocyte et cible phagocytaire. Cependant, les déformations membranaires menant à la phagocytose présentent des morphologies très variées, en fonction de la cible et de la nature des ligands et récepteurs phagocytaires impliqués :
coupe phagocytaire : c'est la forme la plus classiquement décrite. Elle se forme par exemple en aval de la détection du fragment constant (Fc) des immunoglobulines G (IgG) par les récepteurs au fragment constant (FcR) portes par le phagocyte. Elle constitue en un piédestal, à l'endroit du contact initial entre le phagocyte et la cible, et d'un « calice », la coupe phagocytaire a proprement parler, dont les bords englobent progressivement l’intégralité de la cible ; rides membranaires (ruffle) : La phagocytose en aval de la molécule du complément C3bi (détectée par le récepteur au complément CR3) favorise la formation de « rides » membranaires (« ruffles » en anglais) : des ondulations de la membrane plasmique qui peuvent finir par recouvrir la cible phagocytaire ; la phagocytose sans protrusions membranaires : des observations microscopiques pionnières ont rapporte des phagocytoses sans protrusions, ou la cible phagocytaire semblait « couler » dans la cellule, par exemple dans le contexte de la phagocytose en aval du complément C3bi, ou dans la phagocytose passive (sans utilisation de récepteurs ou ligands phagocytaires, seulement due a hydrophobie de la cible) ; phagocytose « enroulée » : cas particulier, observé lors de la phagocytose de certains pathogènes. La membrane de la cellule s'enroule autour d’elle-même, formant ainsi une spirale.
Les causes physico-chimiques ainsi que les conséquences fonctionnelles (efficacité, rapidité, etc.) de cette diversité sont encore peu connues.
Diversité des couples récepteurs phagocytaires/ligands phagocytaires La phagocytose se distingue d'autres modes d'ingestion cellulaire par la nécessité d'un contact entre le phagocyte et sa cible. Certains cas de phagocytose passive ont été décrits. Dans ce cas, les propriétés physico-chimique du couple cible/phagocyte (charges électriques, hydrophobie) suffisent à ce que la cible soit passivement englobée. La plupart des cas concernent en revanche une phagocytose active, où le processus n'est enclenché qu'en aval de l'appariement d'un ou plusieurs récepteurs phagocytaires (portés par le phagocyte) et d'un ou plusieurs ligands (portés par la cible). Cette phagocytose active a pour conséquence d'introduire la notion de spécificité de la phagocytose. Parmi les cas de phagocytose active, on distingue ceux où la cible présente déjà les ligands et ceux où les ligands sont fixés sur la cible à la suite de réactions chimiques extérieures, ce qu'on appelle l'opsonisation. L'exemple d'opsonisation le plus connu est le rôle des anticorps IgG : ce n'est que lorsque les IgG se fixent sur leur cible que les récepteurs FcR à la surface des phagocytes peuvent s'y fixer et initier le processus de phagocytose.
Déroulement Détection de la cible La première phase de la phagocytose est la détection de la particule cible. La détection est médiée par des récepteurs dédiés sur les cellules phagocytaires. Les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires sont les récepteurs dédiés aux motifs moléculaires associés aux pathogènes. Certains de ces récepteur de reconnaissance de motifs moléculaires peuvent initier la phagocytose. D'autres récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires, par exemple les récepteurs de type Toll, peuvent se lier aux motifs moléculaires associés aux pathogènes mais ne pas induire de phagocytose. Ces récepteurs peuvent cependant préparer la cellule à la phagocytose. Enfin Les particules étrangères peuvent également être détectées indirectement par des récepteurs nommés récepteurs opsoniques. Les récepteurs des anticorps et du complément sont les récepteurs opsoniques les mieux décrits. Les autres récepteurs sont appelés récepteurs non opsoniques.
Récepteurs non opsoniques Récepteurs des micro-organismes Les récepteurs qui se lient directement aux motifs moléculaires associés aux pathogènes et peuvent induire une phagocytose comprennent la dectine-1, Mincle (Macrophage inducible Ca2+-dependent lectin receptor), MCL (Macrophage C-type lectin) et DC-SIGN ((Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin) ) . Toutes ces molécules font partie de la famille des récepteurs aux lectines de type CLi K, Underhill DM. C-type lectin receptors in phagocytosis. In: Current Topics in Microbiology and Immunology. Berlin; Heidelberg: Springer Nature. (2020). p. 18.
La dectine-1 reconnaît les polysaccharides de levure et s'est avérée être un véritable récepteur phagocytaire. Lorsqu'elle est exprimée sur des cellules hétérologues non phagocytaires, la dectine-1 permet aux cellules d'effectuer la phagocytose. La dectine-1 coopère aussi avec d'autres récepteurs phagocytaires: chez les neutrophiles, elle se connecte au récepteur phagocytaire Mac-1.
Le Mincle (lectine de type C inductible par les macrophages) est un récepteur du dimycolate de tréhalose (TDM), présent sur la paroi cellulaire de certaines mycobactéries. MCL (lectine de type C du macrophage, Dectin-3) est un autre récepteur du TDM qui se lie également aux α-mannanes. Mincle et MCL sont tous deux considérés comme de véritables récepteurs phagocytaires . Dans les cellules myéloïdes, Mincle et MCL semblent coopérer pour améliorer la phagocytose en formant des hétérodimères sur la membrane cellulaire.
DC-SIGN est un autre récepteur qui peut se lier à plusieurs agents pathogènes microbiens, notamment des virus, des champignons et des bactéries, grâce à la reconnaissance des glycanes fucosylés et des glycanes riches en mannose. DC-SIGN s'est révélé être un récepteur phagocytaire en l'exprimant dans des cellules myéloïdes humaines K562 non phagocytaires ou dans des cellules épithéliales HeLa. DC-SIGNR est un autre récepteur de lectine de type C présentant une forte homologie avec DC-SIGN et capable de se lier à des ligands riches en mannose.
Récepteurs des cellules apoptiques Dans les organismes multicellulaires, de nombreuses cellules meurent constamment par apoptose pour maintenir l'homéostasie. Ces cellules apoptotiques sont éliminées par phagocytose. La détection des cellules apoptotiques nécessite des récepteurs particuliers pour des molécules qui n'apparaissent que sur la membrane des cellules mourantes. Ces molécules comprennent la lysophosphatidylcholine et la phosphatidylsérine. Ces molécules délivrent aux phagocytes un signal « mange-moi ». Les récepteurs reconnaissant directement la phosphatidylsérine comprennent la TIM-1 (« T-cell immunoglobulin and mucin domain 1 »), la TIM-4 (« T-cell immunoglobulin and mucin domain 4 »), la stabiline-2 et BAI-1 (« Brain-specific angiogenesis inhibitor 1 »).
Certaines cellules normales, par exemple les lymphocytes B et T activés, peuvent exprimer des taux importants de phosphatidylsérine à leur surface. Ces cellules évitent la phagocytose en exprimant en même temps des molécules qui servent de signaux « ne me mange pas ». L’une de ces molécules est le CD47, un ligand du récepteur SIRPα (« Signal regulatory protein α »), qui est exprimé sur les phagocytes.
Récepteurs opsoniques Récepteurs d'immunoglobuline vignette|Récepteurs membranaires Fc impliqués dans la phagocytose Les récepteurs Fcγ (FcγR) sont des glycoprotéines qui se lient spécifiquement à la chaine lourde (partie Fc) des molécules d'immunoglobulines G. Lorsque les FcγR engagent des molécules d'immunoglobulines G dans des complexes multivalents antigène-anticorps, elles se regroupent sur la membrane de la cellule, puis déclenchent la phagocytose ainsi que d'autres réponses cellulaires. Trois types de FcγR sont exprimés sur les cellules humaines, FcγRI (CD64), FcγRII (CD32) et FcγRIII (CD16).
FcγRI possède trois domaines de type Ig et présente une haute affinité pour les molécules d'immunoglobulines G. En revanche, FcγRII et FcγRIII possèdent deux domaines de type Ig et affichent une faible affinité pour les molécules d'immunoglobulines GRavetch JV. Fc receptors. In: Paul WE, editor. Fundamental Immunology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (2003). p. 631–84..
FcγRII présente deux isoformes : FcγRIIa exprimé principalement dans les cellules phagocytaires et FcγRIIb exprimé principalement dans les lymphocytes B. FcγRIIb fonctionne comme un régulateur négatif de la phagocytose.
FcγRIII présente deux isoformes : FcγRIIIa exprimé dans les macrophages, les cellules tueuses naturelles , les basophiles, les mastocytes et les cellules dendritiques, et FcγRIIIb exprimé exclusivement sur les neutrophiles. FcγRIIIa est un récepteur avec une partie transmembranaire et une queue cytoplasmique, associé à un dimère de chaînes FcRγ, tandis que FcγRIIIb est un récepteur lié au glycosylphosphatidylinositol , dépourvu de queue cytoplasmique et d'aucune sous-unité associée connue.
Récepteurs du complément vignette|Trois types de récepteurs du complément utilisées par les cellules phagocytaires