L'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) , aussi appelée maladie de « Marchiafava et Michelli » est une cause rare d'anémie.
Épidémiologie
L'HPN est une maladie identifiée un peu avant la Seconde Guerre mondiale. À ce jour, on en a diagnostiqué à peine 500 cas en France.
Physiopathologie
Cette affection est causée par une mutation du gène PIG-ABessler M, Mason PJ, Hillmen P et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) is caused by somatic mutations in the PIG-A gene, EMBO J, 1994;13:110-117, impliqué dans la synthèse de Phosphatidyl-Inositol Glycane (PIG). Le PIG (et son dérivé le GPI) est lui-même nécessaire à l'ancrage membranaire de plusieurs protéines de membrane des cellules sanguinesTakeda J, Miyata T, Kawagoe K et al. Deficiency of the GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, Cell, 1993;73:703-711, en particulier le CD59 ou Protectine et le CD55 ou Decay Accelerating Factor (DAF). CD55 et CD59 sont deux protéines de surface des hématies et des monocytes qui inhibent la constitution du complexe d'attaque membranaire du complémentKinoshita T, Medof ME, Nussenzweig V, Endogenous association of decay-accelerating factor (DAF) with C4b and C3b on cell membranes, J Immunol, 1986;136:3390-3395. Le déficit en PIG provoque donc une perte d'ancrage membranaire de CD55 et CD59, donc un défaut de protection de la membrane des hématies contre la lyse par le complément.
Les thrombocytes sont également déficientes en CD59, les rendant plus sensibles à l'action du système du complément, ce qui peut expliquer les phénomènes thrombotiquesWiedmer T, Hall SE, Ortel TL, Kane WH, Rosse WF, Sims PJ, Complement-induced vesiculation and exposure of membrane prothrombinase sites in platelets of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, Blood, 1993;82:1192-1196.
Le complément étant plus actif en milieu acide, donc en deuxième moitié de nuit (le pH sanguin est alors plus bas), l'hémolyse (lyse des hématies) se produit donc de façon plus importante durant la nuit.
Historique C’est à la fin du que Gull puis Strübing décrivent le cas de patients présentant une hémoglobinurie intermittente accompagnée d’hémolyse intravasculaireCrosby WH, Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria; a classic description by Paul Strübling in 1882, and a bibliography of the disease, Blood, 1951;6:270-284. Marchiafava et Nazari en 1911, puis Micheli en 1931, établissent le tableau clinique classique de la maladie.
L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), ou maladie de Marchiafava & Micheli, est aujourd’hui considérée comme une maladie de la cellule souche hématopoïétique. Depuis le début des années 1980 les progrès de la cytométrie en flux puis, plus récemment, de la biologie moléculaire ont conduit à une réelle avancée dans la connaissance de la physiopathologie de cette maladie rare.
Dès les premières descriptions de la maladie, au début du siècle, la sensibilité anormale des globules rouges à l’action lytique de complément (protéines du système immunitaire) a été considérée comme la caractéristique princeps de la maladie.
Au début des années 1980, plusieurs équipes ont démontré que 2 protéines, dont le rôle est d’inhiber l’action du complément, n’étaient pas exprimées à la surface des globules rouges de patients atteints d’HPN. Ces 2 molécules sont le DAF () ou CD55 et le MIRL () ou CD59.
À la suite de ces travaux montrant le défaut d’expression du CD55 et du CD59 d’autres déficits moléculaires ont été identifiés sur les cellules de patients atteints d’HPN. Toutes ces molécules ont un élément structurel commun : elles sont attachées à la membrane par une ancre glycosyl-phosphatidylinositol (GPI).
Alors même que les protéines qui sont exprimées physiologiquement à la membrane des cellules sanguines sont normalement synthétisées, elles ne sont donc pas exprimées dans l’HPN par défaut de synthèse de leur système d’ancrage GPI.
Récemment, une étape fondamentale dans la compréhension de la maladie a été franchie grâce au groupe du Kinoshita qui a démontré que l’HPN était liée à des anomalies d’un gène nommé PIG-A. Le gène PIG-A est situé sur le chromosome X.
Ces découvertes fondamentales ont ouvert la voie d’études moléculaires de l’HPN. Plusieurs équipes ont démontré que des altérations moléculaires du gène PIG-A sont retrouvées chez tous les patients atteints d’HPN à ce jour.
Mais, point important, les mutations décelées à ce jour, se situent sur l’ensemble du gène. Il n’existe donc pas de « point chaud » de mutation dans PIG-A. Ainsi, malgré le fait que de telles études sont indispensables pour l’extension de nos connaissances sur le plan fondamental, il semble illusoire à ce jour de croire au développement d’un diagnostic moléculaire en pratique clinique.
L’ensemble des travaux conduit depuis de nombreuses années dans cette maladie ont conduit Rotoli et Luzzatto à proposer un modèle dans lequel la population médullaire GPI- (issue d’une ou quelques cellules souches) possède un avantage de croissance (ou de survie) intrinsèque face à un mécanisme d’agression responsable d’une aplasie médullaire
Symptômes
Les signes sont très variables et la maladie peut rester silencieuse longtempsHill A, DeZern AE, Kinoshita T, Brodsky RA, Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, Nat Rev Dis Primers, 2017;3:17028-17028.
La forme la plus classique, sinon la plus courante, de la maladie est celle d’une anémie hémolytique acquise, apparaissant chez un adulte jeune, accompagnée d’urines foncées le matin et parfois d’un ictère modéré. L’anémie est accompagnée d’un signe de régénération modéré (réticulocytose) et souvent d’un certain degré d’insuffisance médullaire.
Au diagnostic, dans la série de la Société Française d’Hématologie (SFH), la moyenne d’âge était 33 ans mais près de 15 % des patients étaient des enfants (moins de 16 ans). Seul un tiers des patients avait une anémie isolée et un tiers des patients se présentait initialement avec une pancytopénie, généralement modérée.
Le problème majeur qui vient grever l’évolution des patients atteints d’HPN sont les thromboses (qui peuvent être inaugurales). L’incidence des thromboses dans la série de la SFH est de 25 % à 5 ans. Les deux localisations les plus fréquentes de ces thromboses sont les veines sus-hépatiques (syndrome de Budd-Chiari) et le système nerveux central.
Deux autres complications sont aussi fréquemment rencontrées (chacune chez 20 % des malades) : des crises douloureuses abdominales (de mécanisme incertain : microthromboses mésentériques, dystonie musculaire lisse par chélation du NO via l'hémoglobine libre) et des infections récurrentes.
Le maître symptôme est l'hémoglobinurie matinale (présence dans les premières urines du matin de l'hémoglobine libérée des hématies, lorsque celles-ci ont éclaté durant la nuit). Ainsi, les urines du matin ont une couleur brun-rouge comparable à la couleur du Coca-Cola ou du porto.
Ceci s'accompagne de douleurs lombaires, en regard des reins, qui peuvent être intenses, surtout en début de journée.
Et bien sûr, il y a tous les signes classiques de l'anémie chronique (le diagnostic est souvent fait au bout de quelques mois seulement) : fatigue faiblesse musculaire essoufflement au moindre effort pâleur cutanéo-conjonctivale céphalées, acouphènes souffle cardiaque fonctionnel méso-systolique à l'auscultation
L'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) doit être évoquée en cas de : urines rouges attribuées à une hémoglobinurie (cette hémoglobinurie est souvent intermittente et à prédominance nocturne mais ce caractère est inconstant) ; anémie hémolytique (évoluant par poussées) à test de Coombs négatif, sans anomalie morphologique des globules rouges sur le frottis sanguin (et sans déficit en G6PD chez un patient originaire d'une zone où cette anomalie génétique est fréquente) ; maladie thrombotique artérielle (en particulier cérébrale ou pulmonaire, avec hypertension artérielle pulmonaireDevalet B, Mullier F, Chatelain B, Dogné JM, Chatelain C, Pathophysiology, diagnosis, and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a review, Eur J Haematol, 2015;95:190-198) ou veineuse (en particulier mésentérique ou en cas de syndrome de Budd-Chiari). L'association maladie hémolytique - maladie thrombotique doit faire évoquer le diagnostic ; aplasie médullaire idiopathique voire myélodysplasie (une étude montre que des cellules caractéristiques de I'HPN sont retrouvées dans 22 % des cas d'aplasie médullaire idiopathique et 23 % des cas de myélodysplasie(Dunn D.E. et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria cells in patients with bone marrow failure syndrome. Ann Intern Med 1999; 131 : 401 - 408).
L'anémie hémolytique de l'HPN peut n'être pas régénérative en cas de carence martiale liée à l'hémosidérinurie.
La leuconeutropénie est associée dans la moitié des cas. La thrombopénie est observée dans 80 % des cas mais reste généralement modérée.
En pratique courante, l'HPN est diagnostiquée dans deux circonstances : la maladie hémolytique et thrombosante classique que l'on peut appeler l'HPN "primitive" ou "de novo" ; la découverte d'un clone HPN chez un patient atteint d'aplasie médullaire traité quelques mois ou années auparavant par immunosuppression (sérum antilymphocytaire et/ou ciclosporine). La mise en évidence d'une telle complication après un traitement immunosuppresseur des aplasies médullaires est de plus en plus fréquente, en particulier grâce à l'utilisation récente de la cytométrie en flux comme outil diagnostique.
Évolution Il existe des risques de transformation en leucémie aiguë au bout de quelques années. Il peut par ailleurs se produire une sidération médullaire, c'est-à-dire un blocage de l'hématopoïèse dans la moëlle osseuse, de mécanisme inconnu, mais probablement liée à l'hémolyse intra-médullaire qui accompagne l'hémolyse intra-vasculaire sus-décrite, les cellules hématopoïétiques portant elles aussi du CD 55 et du CD 59.
Il peut exister des rémissions spontanées prolongéesHillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, Dacie JV, Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, N Engl J Med, 1995;333:1253-1258.
La grossesse des femmes atteintes de cette maladie s'accompagne fréquemment d'une maladie thrombo-embolique potentiellement graveFieni S, Bonfanti L, Gramellini D, Benassi L, Delsignore R, Clinical management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pregnancy: a case report and updated review, Obstet Gynecol Surv, 2006;61:593-601.
Elle peut être responsable d'infections à répétition.
Avant l'apparition du traitement par l'éculizumab, la survie moyenne était d'une dizaine d'années après le diagnostic.
Bilan biologique
En premier lieu, l'hémogramme pose le diagnostic d'anémie macrocytaire. On fera aussi un comptage des réticulocytes (comme pour toute anémie).
Ensuite, il faut prouver que l'anémie est bien de cause hémolytique, en dosant dans le sang, la bilirubine totale et la bilirubine libre, la LDH, l'haptoglobine (qui est effondrée),
Dans une troisième étape, il faut éliminer les causes d'anémie hémolytique autres que l'HPN : parasitoses par des tests sérologiques et un frottis sur couche mince ou goutte épaisse, bactériémies (dont Clostridium perfringens) par des hémocultures, l'hypersplénisme par analyse de la durée de vie des globules rouges au technétium 99m, une cause auto-immune par test de Coombs direct, une cause mécanique, une hémoglobinopathie par électrophorèse de l'hémoglobine, une enzymopathie par dosage de la G6PD et de la pyruvate kinase, une cytosquelettopathie par analyse de la déformabilité des hématies et une myélodysplasie par ponction-biopsie de la moelle osseuse